脓毒症免疫调理治疗：主要针对CARS

脓毒症的免疫调整治疗 主要应针对CARS 脓毒症21世纪对人类健康和经济发展的重大挑战 全球性的威胁和挑战 全球总病例数约1800万 年 相当于丹麦 芬兰 爱尔兰和挪威人口的总和 美国患病人数为75万 年 欧洲为13 5万 年 全世界死亡人数超过1 4万 天 美国21 5万 年 并成为美国非心脏ICU死亡的主因 尚有相当的死亡病例没有计算在内 而归咎于原发病 在美国平均治疗费用约 2 2万 例 年耗资近 200亿 欧洲年耗资近 100亿 截至1995年 总研发费用已经超过 10亿 发病人数正以年1 5 8 的比例增长 过去10年间 增加病例139 且有继续增加的趋势 MartinGS CritCareMed 2006 34 15 21 Angus D C etal CritCareMed 2001 29 7 1303 1310 JournaloftheAmericanCollegeofSurgeons 2015 221 4 42 EpidemiologyandmicrobiologyofsepsisinmainlandChinainthefirstdecadeofthe21stcentury InternationalJournalofInfectiousDiseases 2015 31 9 14 脓毒症是ICU常见病症 是严重创伤 烧伤 感染 手术后常见的并发症 发病率呈逐年增长的趋势 脓毒症发病机制复杂 涉及感染 炎症反应 免疫等一系列问题 并与机体多系统多器官的病理生理改变密切相关 脓毒症的发病机制 炎症细胞激活 炎症介质异常释放微循环障碍 组织缺血再灌注损伤 自由基肠屏障破坏 细菌与毒素移位炎症反应失衡 SIRS和CARS 几个重要的概念 全身炎症反应综合征 SIRS 代偿性抗炎反应综合征 CARS 失代偿性炎症反应综合征 MARS 持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症 PICS 全身炎症反应综合征 SIRS 1992年Bone针对感染创伤导致机体早期出现爆发性的炎症反应 并且导致MOF的主要原因 提出全身炎症反应综合征 Systemicinflammatoryresponsesyndrome SIRS 概念 指感染 创伤等因素作用于机体 引起机体早期出现的一种难以控制的全身瀑布式炎症反应综合征 主要炎症介质 TNF IFN IL 1 IL 6 IL 8 PAF ADP LTB4 TXA2 PF3 4 P选择素 L选择素等 SIRS的临床意义 SIRS的提出是对感染 创伤和MODS认识的重大突破 SIRS概念指出了机体炎症免疫机制 即 内因 是决定感染的临床表现和结局重要或主要因素 代偿性抗炎反应综合症 CARS 1996年Bone针对感染或创伤时导致机体免疫功能降低的内源性抗炎反应 提出代偿性抗炎反应综合征的概念 compensatoryanti inflammatoryresponsesyndrome CARS 抑炎介质 IL 4 IL 10 IL 11 可溶性TNF 受体 TGF NO等 代偿性抗炎反应综合征 CARS 指创伤 感染等因素作用于机体时 体内释放抗炎介质过量而引起的免疫功能降低及对感染的易感性增高的内源性抗炎反应综合征 代偿性抗炎症反应综合征假说 指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致 在两者交替制衡后 抗炎机制往往占优势 并导致免疫抑制 失代偿性炎症反应综合征 MARS 当SIRS与CARS同时并存又相互加强 则会导致炎症反应和免疫功能更为严重的紊乱 对机体产生更强的损伤 称为混合性拮抗反应综合征 Mixedantagonismresponsesyndrome MARS 也称为失代偿性炎症反应综合征 本质 免疫失衡 进一步导致和加重MODS SIRS和CARS平衡失控理论 Bone等人认为感染与非感染因子作用局部细胞可产生促炎介质和抗炎介质 当这两种介质泛滥入血可导致SIRS与CARS 持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症 PICS 2012年LoriF等人提出 指脓毒症患者早期MOF治疗缓解后 出现不同程度的慢性炎症 获得性的免疫抑制 对院内感染高风险和严重的蛋白分解代谢状态 称为持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症 Persistentinflammatory immunosuppressed catabolicsyndrome PICS ICU住院天数 10天 CRP 150kg dL 淋巴细胞总数 10 或者BMI 18 肌酐身高指数 80 白蛋白水平 3 0g dL 前白蛋白 10mg dL 视黄醇结合蛋白 10ug dL 持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症 PICS GentileLF etal Persistentinflammationandimmunosuppression acommonsyndromeandnewhorizonforsurgicalintensivecare JTraumaAcuteCareSurg 2012 1491 1501 促炎机制抗炎机制 正常状态 SIRS状态 CARS状态 MARS状态 Compensatedanti inflammatoryResponsesyndrome mixedanti inflammatoryResponsesyndrome SystemicinflammatoryResponsesyndrome 炎症与免疫失衡 persistentinflammation immunosuppressioncatabolismsyndrome PICS状态 Bone假说 未来免疫调理治疗的方向 患者免疫状态 寻找免疫治疗时机 合适的药物进行免疫调节的治疗 早期 后期 抗炎反应为主 抑炎反应为主 增强免疫 抑制免疫 患者时机药物剂量疗程 脓毒症患者存在持续的过度炎症反应 2012年SSC脓毒症Guidelines 不使用皮质内固醇治疗没有休克的脓毒症 等级 1D 如果充分的液体复苏和血管加压治疗不能够恢复和维持血液动力学稳定 参见初始复苏的目标 我们建议每天单独静脉注射200mg剂量的氢化可的松 等级 2C 我们不建议对严重脓毒症或脓毒性休克成人患者静脉注射免疫球蛋白 等级 2B 脓毒症死亡高峰 发生脓毒症后1 3天 数周之后 PICS Immunosuppressioninsepsis anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach LancetInfectDis 2013March 13 3 260 268 趁 针对SIRS还是CARS 抑制早期SIRS是否能减少死亡率 早期感染更加难以控制 延长后期免疫受抑制的时间 增加院内二重感染的发生率 抑制SIRS后 死于免疫抑制发生率升高 CritCareMed2014 42 771 780 CD4 和CD8 T淋巴细胞变化 CD4 和CD8 T淋巴细胞随着脓毒症的发展 逐渐减少 CritCareMed2014 42 771 780 炎症介质IL 6和IL 10的变化 IL 6逐日减少 7 8pg ml day IL 10逐日增加 4pg ml day CritCareMed2014 42 771 780 结论 针对CARS 可能可以减少住院天数和降低死亡率 CritCareMed2014 42 771 780 CARS可能在增加脓毒症患者住院天数和死亡中起重要作用 Immunosuppressioninpatientswhodieofsepsisandmultipleorganfailure JAMA 2011Dec21 306 23 2594 605 Immunosuppressioninpatientswhodieofsepsisandmultipleorganfailure JAMA 2011Dec21 306 23 2594 605 免疫组化提示 CD4 和CD8 T细胞明显减少 Immunosuppressioninpatientswhodieofsepsisandmultipleorganfailure JAMA 2011Dec21 306 23 2594 605 提示 CD4 和CD8 T细胞明显减少 早期针对CARS增强免疫改善预后 常用的增强免疫药物 GM CSF 粒细胞集落刺激因子 Thymosinalpha 1 胸腺肽a 1 Interleukin7 IL 7 Anti programmeddeath 1 Anti PD 1 粒细胞集落刺激因子 GM CSF Whole bloodexvivoTNFaresponse能提示MODS患儿免疫状态 TNFa200pg ml能减少院内感染的发生率 GM CSF明显增加TNFa水平 IntensiveCareMed 2011 37 525 532 GM CSF 无GM CSF 方案 48h后开始GM CSF 125ug m2q12h 7d Thymosinalpha 1 胸腺肽a 1 一项多中心随机 对照临床研究 实验方案 剂量及疗程 入院4h内开始治疗 1 6mg 皮下注射 Q12H 五天 1 6mg 皮下注射 QD 两天 T 1快速恢复mHLA DR改善脓毒症患者的免疫功能 胸腺肽a 1对预后的影响 死亡率治疗组26 对照组35