分子病2013---医学遗传学.ppt

分子病 P129 147 本章主要内容生化遗传病 分子病 酶蛋白病的基本概念血红蛋白病的发病机制 生化遗传病 基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或合成数量异常 引起机体功能障碍而导致的疾病 1 分子病2 酶蛋白病 遗传性性酶病 先天性代谢缺陷病等 分子病 moleculardisease 由于基因突变导致蛋白质分子 除酶蛋白 结构或数量的异常 从而引起机体功能障碍的一类疾病 1 血红蛋白病 运输性蛋白病 2 血浆蛋白病 如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病 3 受体蛋白病 如家族性高胆固醇血症 4 膜转运蛋白病 如肝豆状核变性 胱氨酸尿症 5 胶原蛋白病 如类风湿性关节炎 红斑狼疮等 6 免疫蛋白缺陷病 如先天性免疫缺陷病 7 蛋白质构像病 酶蛋白病 由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常 从而引起代谢障碍的一类疾病 1 氨基酸代谢 缺陷 病2 糖代谢 缺陷 病3 脂代谢 缺陷 病4 核酸代谢 缺陷 病5 内分泌代谢 缺陷 病6 溶酶体沉积病7 药物代谢 缺陷 病8 维生素代谢 缺陷 病 一 血红蛋白病的概念 血红蛋白 Hb 是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质 血红蛋白病 hemoglobinopathydisease 是指由于珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或珠蛋白合成数量异常所引起的疾病 二 人类Hb的分子结构 基因表达和发育演化 一 Hb的分子结构 Hb是四聚体 四个亚单位 亚基 1个亚单位 1条珠蛋白链 1个血红素辅基 构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种 和 称为 类链 由141个氨基酸组成 和 称为 类链或非 链 由146个氨基酸组成 两对四条珠蛋白链血红素 一对 类链 141个aa 一对 类链 146个aa 链 链 链 链 上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成6种不同类型的Hb 正常Hb由一对相同 类链和一对相同非 链组成 二 Hb的基因表达 珠蛋白基因组成 珠蛋白基因簇和 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇16P13 珠蛋白基因簇11P15 1个 2个 2n含4个 1个 1个 2个 G 和A 1个 2n含2个 珠蛋白基因簇 定位于16pter pl3 3 OMIM 141800 总长度为30kb按5 3 方向排列顺序为 5 2 1 3 一条16号染色体有2个 基因 用 A表示 正常2n细胞有4个 基因 珠蛋白基因簇 定位于11p15 5 OMIM 141900 总长度为60kb按5 3 方向排列顺序为 5 G A 3 一条11号染色体有1个 基因 用 A表示 正常2n细胞有2个 基因 每个珠蛋白基因 3个外显子 2个内含子 基因 基因 珠蛋白基因的表达 按照特定的质量 数量和时空有规律地依次进行表达 发育过程中 类珠蛋白基因和 类珠蛋白基因的表达顺序与其排列先后顺序相一致 即发育早期是5 端 基因和 基因表达 成人期主要为3 端的 2 1基因和 基因表达 02468Birth2468Months 三 Hb的发育演化 三 珠蛋白基因的突变类型 一 单个碱基置换 点突变 1 错义突变 单个核苷酸 碱基 的改变导致肽链中某个氨基酸被另一个氨基酸取代 基因中存在大量的错义突变 其中大多不产生表型异常 镰型细胞贫血 HbS病 基因的6位密码子的GAG 谷氨酸 GTG 缬氨酸 是最常见和最严重的错义突变 2 无义突变 某个核苷酸 碱基 被替换后导致编码氨基酸的密码子变为终止密码子 使肽链合成提前终止 形成无功能或功能异常的肽链 Hb MckeesRocks Hb MR 基因的145位密码子的UAU 酪氨酸 UAA 终止密码子 3 终止密码子突变 终止密码子的某个碱基被替换后导致其成为一个编码氨基酸的密码子 使肽链合成延长 直到下一个终止密码子出现才停止翻译 Hb ConstantSpring Hb CS 基因的142位密码子的TAA 终止密码子 CAA 谷氨酰胺 二 移码突变 基因中缺失或者插入一个或多个碱基 致使后面的碱基移位 重新编码 导致珠蛋白肽链的结构异常或合成速率改变 HbWayne 基因的138位的TCC缺失一个C 三 密码子缺失或插入 基因中缺失或者插入一个或多个密码子 导致所编码的肽链比正常的肽链缺少或增加一个或几个氨基酸 HbCatonsville 基因的37与38位密码子之间插入一个谷氨酸密码子 四 基因缺失 珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍 形成不同类型的地中海贫血 五 融合基因 fusiongene 两个非同源基因部分片断拼接而成的基因 RD时 同源染色体的错误联会导致不等交换形成 地中海贫血 HbLepore 2 2 正常 链 融合链 Hbanti Lepore 2 2 正常 链 融合链 四 血红蛋白病的分类及形成机制 异常血红蛋白病地中海贫血 珠蛋白生成障碍性贫血 一 异常血红蛋白病 1 定义 是指由于珠蛋白基因突变 主要是基因结构改变 导致珠蛋白多肽链分子结构异常形成异常血红蛋白所致的遗传性血液病 2 常见的异常血红蛋白病 HbS病 镰状细胞贫血 HbM病 高铁血红蛋白症 不稳定血红蛋白病HbC病 遗传方式 AR遗传 珠蛋白基因缺陷 突变 第6位密码子由正常的GAG突变为GTG A T 使其编码的 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸 异常Hb HbS 6谷 缬 主要表现 异常HbS溶解度下降 使红细胞镰变 镰变红细胞引起血粘性增加 易使微细血管栓塞 造成组织缺氧 甚至坏死 产生肌肉骨骼痛 腹痛等痛性危象 同时镰状细胞的变形能力降低 通过狭窄的毛细血管时 不易变形通过 挤压时易破裂 导致溶血性贫血 3 镰状细胞贫血 sicklecellanemia HbS病 Sicklecelldisease HbS Herrick Betachain 6Glu Val HbA HbS 二 地中海贫血 珠蛋白生成障碍性贫血 1 定义地中海贫血 thalassemia 是指由于珠蛋白基因缺陷 包括缺失或突变 导致某种珠蛋白链合成速率降低 合成数量减少 造成 链 珠蛋白 与非 链 珠蛋白 的数量不平衡 从而引起的溶血性贫血 2 地中海贫血的类型 地中海贫血 地中海贫血 3 地中海贫血 地贫 地中海贫血的定义由于16P13上的 珠蛋白基因缺陷 突变或缺失 导致 珠蛋白链的合成部分或全部缺失 基因的单倍型类型 A 1条16P13上两个 均正常 正常单倍型 地贫1 0 1条16P13上两个 基因丧失功能 异常单倍型 地贫2 1条16P13上一个 基因丧失功能 异常单倍型 上述两种异常单倍型即 地贫1和 地贫2与正常单倍型 A组合成不同的基因型 并形成不同的表现型 临床类型 地中海贫血的常见临床类型及其基因型 地中海贫血的假设婚配型分析HbH病之间的婚配 HbH病与标准型之间的婚配 标准型之间的婚配 标准型与静止