迟发性运动障碍诊疗进展

迟发性运动障碍的诊疗进展 Updateontardivedyskinesia 江西省精神卫生中心江西省精神病院郭中孟主任医师2017 11 讲座提纲 抗精神病药物治疗的神经科学基础药物所致运动障碍的类型TD的流行病学TD的病理生理学机制TD的诊断 评估与检测预防与治疗 抗精神病药治疗的神经科学基础 1 KandetERetal PrinciplesofNeuralScience2 StahlSM EssentialPsychopharmacology EPS发生机制 StahlSM EssentialPsychopharmacology EPS类型 药物所致肌张力障碍表现 斜颈 颈后倾咬牙 张口困难躯干和四肢肌张力障碍眼睑痉挛 不自主眨眼 眼动危象舌咽神经痉挛呼吸喘鸣 发绀 药物所致类帕金森病症状 肌强直震颤动作迟缓姿势异常流涎 TD的概念 迟发性运动障碍 tardivedyskinesia TD 是由Faurbye等于1964年创立的 它是一组潜在的不可逆性 50 不自主活动增多 特别是在口面部 发生在长期抗精神病药 发生率约35 而且它是抗精神病药治疗的一个重大局限性 TD是一种严重的 通常可致残的运动障碍 由所有阻断多巴胺 DA 受体的药物 包括氯氮平 引起 Soares WeiserK FernandezHH Tardivedyskinesia SeminNeurol2007 27 159 169 TD的特征 1 口面运动障碍 舌头的突出或扭曲 咂嘴 噘嘴 鼓腮 颌咀嚼运动 扮怪相 做鬼脸 TD的特征 2 肢体与躯干运动 无目的 不自主舞蹈样运动 四肢手足徐动症 肢体和轴向张力障碍 步态异常 脊柱前弯 耸肩 骨盆旋转运动 TD的流行病学 TD的高危人群 TD的风险因素 年龄女性长期 3个月 使用高剂量的抗精神病药以往存在心境障碍认知障碍酒精与物质滥用合并使用锂盐和抗帕金森氏病药物糖尿病HIV阳性使用典型抗精神病药早期出现EPS症状既往ECT治疗JesteDV etal Riskoftardivedyskinesiainolderpatients ArchGenPsychiatry 1995 52 9 756 765 可致TD的药物 1 可致TD的药物 2 可致TD的药物 3 TD的病理生理学机制假设 1 TD的病因生理学假说主要包括以下三个 多巴胺受体超敏 GABA不足 氧化应激 然而 每种理论的证据均存在冲突 谷氨酸和阿片类递质可能也参与了TD的病理生理学 TD的病理生理学机制假设 2 多巴胺受体超敏假说长期使用抗精神病药阻断DA2受体可导致该受体合成的代偿性增加 如上调 进而导致黑质纹状体通路多巴胺能敏感性的继发性升高 支持这一假说的证据较广泛 包括啮齿类动物VCM模型 DA系统相关基因 如COMT DRD2 VMAT2 与TD的相关性 以及VMAT2抑制剂治疗TD有效 TD的病理生理学机制假设 3 GABA能不足假说控制运动功能的神经回路GABA能不足 可能是TD的潜在机制 来自啮齿类动物及非人类灵长类动物模型的一些证据支持该假说 人类研究也显示 TD患者谷氨酸脱羧酶 GAD 活性降低 导致GABA合成减少 然而 同样有研究对该理论提出了质疑 临床试验证据同样不支持GABA能激动剂针对TD的疗效 TD的病理生理学机制假设 4 氧化应激假说抗精神病药治疗可导致活性氧类 自由基合成的增加 击溃了纹状体的内源性抗氧化防御系统 造成神经毒性及细胞凋亡 支持该假说的证据包括MnSOD基因 抗氧化酶 与TD的相关性 以及抗氧化剂 高剂量维生素B6 维生素E 银杏叶提取物 治疗TD的轻微疗效 TD的病理生理学机制假设 5 TD的诊断标准 DSM 5 2013 患者有使用神经阻滞剂至少数月的历史 且至少连续数周出现不自主运动 这种不自主运动可表现为手足徐动样运动 舞蹈病样运动 或表现为典型的舌 下颚及四肢运动 TD通常表现为口面部不自主 重复 无目的的运动 如咀嚼 撅嘴咂嘴 吐舌 做鬼脸 鼓腮等 还可表现为手指 胳膊 腿的屈伸扭转动作 用于诊断TD的Schooler Kane标准 1982 TD的评估量表 不自主运动的严重程度 轻 中或重度 必须使用标准的评定量表来决定 辛普森运动障碍量表 SimpsonDyskinesiaScale 锥体外系症状评定量表 ExtrapyramidalSymptomRatingScale 异常不自主运动量表 AIMS AbnormalInvoluntaryMovementScale 这些量表有助于识别并评估不自主运动的严重程度 临床实际评估时 应将量表与诊断标准结合运用 定期监测与评估 美国精神病学会 APA 指出 所有服用抗精神病药的患者都应定期评估运动障碍 服用第一代抗精神病药的患者每6个月评估一次 服用第二代抗精神病药的患者每12个月评估一次 对于具有TD风险因素 如老年 情感障碍 的患者 评估的频率应更高 服用第一代抗精神病药的高风险患者每3个月评估一次 服用第二代抗精神病药的高风险患者每6个月评估一次 如果患者服用抗精神病药不久后即出现了不自主运动 应将此患者视为高危TD患者 需进行更谨慎的评估和更频繁的监测 以判断症状持续的时间是否符合TD的诊断 MonitoringMovementDisordersinPatientsTakingAntipsychotics TD与DIP的区别 TD的鉴别诊断 1 Huntington s病 多在中年起病 三大临床特征即舞蹈样动作 精神异常 痴呆 阳性家族史 病情进行性发展 PET和MRI fMRI检查结果可助诊 免疫性舞蹈病 小舞蹈病 主要依据儿童或青少年起病 有风湿热或链球菌感染史 亚急性或急性起病的舞蹈症 伴肌张力低下 肌无力和 或 精神症状应考虑本病 合并其他风湿热表现及自限性病程可进一步支持诊断 TD的鉴别诊断 2 肝豆状核变性病 Wilson sdisease 是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病 以铜代谢障碍引起的肝硬化 基底节损害为主的脑变性疾病为特点 根据青少年起病 典型的锥体外系症状 肝病体征 角膜K F环和阳性家族史等诊断不难 如果CT及MRI有双侧豆状核区对称性影像改变 血清铜蓝蛋白显著降低和尿铜排出量增高则更支持本病 对于诊断困难者 应争取肝脏穿刺做肝铜检测 TD的鉴别诊断 3 其他药物引起的运动障碍 例如左旋多巴 锂盐 SSRI TCA 咖啡因 抗组胺药 兴奋剂 苯妥英 雌激素等缺齿或不合适的假牙引起的口唇运动障碍自发性口面运动障碍脑卒中 防治TD的 PASST 原则 Prevent 预防 Assess 评估 Switch 换药 Suppress 抑制 Treat 治疗 TD的预防 抗精神病药对纹状体D2受体占据率的比较 ApekshaShah etal CurrentPsychiatry2015 Vol 14 No 9 43 48 TD的治疗 1 首先 基于高危因素及AIMS常规评分进行TD的早期筛查及识别 对于早期干预及争取更佳转归意义重大 针对新发TD患者 第一步应停用疑似导致TD的抗精神病药 而缓慢减停可能有助于预防抗精神病药停药突发性运动障碍 鉴于大部分精神分裂症患者需要长期抗精神病药治疗 建议换用TD风险较低的药物 如有临床指征 换用氯氮平可能是较好的选择 当前用于治疗TD的药物 MillerBJ 2017 BrianJ Miller TardiveDyskinesia AReviewoftheLiterature PsychiatricTimes June27 2017 TD的治疗 2 2017年4月11日美国FDA批准了valbenazine 商品名 ingrezza Neurocrine公司 囊泡单胺转运体 VMAT2 抑制剂用于治疗成人TD 近期的两项研究支持该药治疗TD的疗效及安全性 FDA批准首个迟发性运动障碍新药 当地时间2017年4月11日 生物制药企业NeurocrineBiosciences宣布 该公司旗下产品INGREZZA valbenazine 胶囊获得美FDA批准 用于治疗成人迟发性运动障碍 tardivedyskinesia TD 作为一种新型选择性囊泡单胺转运体2 VMAT2 抑制剂 INGREZZA是第一个也是唯一一个获得这一适应症的药物 VMATs 2017年3月21日 美国精神病学杂志 发布了名为KINECT3的INGREZZA三期临床研究结果 本项为期6周 纳入234名中重度TD患者的随机安慰剂对照研究显示 INGREZZA可快速 显著改善TD体征及症状 且上述改善具有临床意义 研究未观察到受试者抑郁 自杀观念或行为的恶化 此外 该药针对TD的疗效在为期48周的开放标签治疗中持续存在 Ingrezza尽管总体耐受性良好 但可引发心律问题 QTc延长 存在先天性长QT综合征或QTc延长相关心律失常的患者应避免使用该药 另外 该药在3期临床研究中唯一一种发生率 5