巨噬细胞在冠状动脉粥样硬化形成中的作用.doc

巨噬细胞C反应蛋白在冠状动脉粥样硬化形成中的作用 李淑钰（华北煤炭医学院研究生部09级一班）关键词 冠状动脉粥样硬化; 巨噬细胞; C反应蛋白摘要 随着对巨噬细胞及C反应蛋白生物学功能的了解,近年来人们逐渐认识到巨噬细胞在动脉粥样硬化形成及斑块破裂中的重要作用, 阳性巨噬细胞随着人冠状动脉粥样硬化病变进展和管腔狭窄程度的加重而增多,表明巨噬细胞浸润始终始发和加重冠状动脉粥样硬化病变,大量巨噬细胞主要在斑块肩部区浸润和脂质坏死核心的增大与冠状动脉粥样硬化病变进展、不稳定性斑块破裂及并发症的发生有关。本文综述相关研究巨噬细胞在冠状动脉粥样硬化形成中的作用的相关研究进展。 冠状动脉粥样硬化性心脏病( coronary athero2sclerotic heart disease, CAHD)的病理基础是动脉粥样硬化( atherosclerosis,AS) 。有关AS的发病机制一直是心血管疾病的研究热点。许多研究已证实AS是一种多种免疫因素参与的慢性炎性疾病,免疫和炎性反应在AS的发生、发展过程中起着重要作用。As病变是由多种细胞成分构成的,主要包括内皮细胞( endothelial cell, EC) 、平滑肌细胞( smoothmuscle cell, SMC) 、血管内皮细胞、T细胞、成纤维细胞、巨噬细胞及其他炎细胞,每种细胞都参与As粥瘤的形成。C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）是非特异性的炎症标志物，主要由肝脏产生，也可以由其他细胞，如单核巨噬细胞产生。机体存在炎症反应时，血清CRP 水平升高。笔者结合最新文献，就巨噬细胞、C反应蛋白与冠状动脉粥样硬化形成中的作用做一介绍。1、 C反应蛋白与疾病关系巨噬细胞和脂质积聚是在人类和实验性As中的一个显著特征,通过分泌炎症介质、细胞因子和生长因子有助于As斑块的始发和进展。炎症被认为是人类动脉粥样硬化形成的潜在机制，可导致易损斑块的不稳定性和闭塞性血栓的成。细胞因子、细胞趋化因子、急性期反应物和激素在炎性疾病的演变过程中至关重要。Hanriot的研究表明，CRP调节人类细胞炎症相关基因表达，巨噬细胞参与动脉粥样硬化的起始和进展。CRP 不但被认为是炎性疾病（包括动脉粥样硬化）的潜在参与者，并且是心血管病危险的标志物。氧化应激可能是血管内皮功能失调和损伤的核心环节，其中CRP 介导的炎症是其作用途径。体外研究发现，CRP 可促进氧化应激反应，诱导组织因子（TF）释放。CRP 在体内通过蛋白激酶C（PKC）、细胞外信号调节激酶（ERK）和Jun 氨基端激酶（JNK）磷酸化刺激还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶诱导氧化应激，并且通过上调PKC、p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、JNK、活性氧族（ROS）和核因子（NF）kappaB 诱导组织因子促凝血活性，阻断IgG 可结晶片段（Fc ）受体、白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）32 和CD64 后这些作用消失3，这些研究进一步提供了CRP 参与动脉粥样硬化的证据4。周虹等5的研究评估了炎症和凝血机制在动脉粥样硬化发病机制中的相互作用，结果显示动脉粥样硬化斑块中TF 的表达与动脉粥样硬化发展密切相关，并且白介素（IL）-18 可以很快诱导脐动脉平滑肌细胞表达TF，使动脉血管平滑肌细胞呈现一过性促凝状态，这可能与炎症和诱发血栓形成有关。CRP 可能促进了冠状动脉疾病患者的高凝状态6。CRP 是参与心血管病发病机制的炎症蛋白。Lange 等7评估了CRP 基因多态性与血浆CRP、颈动脉内-中膜厚度（IMT）、心血管病事件的关系。老年人CRP 基因的遗传变异与血浆CRP 水平和心血管病危险相关。炎症因子可调节CRP 基因表达，而CRP 某些基因的变异性与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）显著相关，提示动脉粥样硬化是一种由不同遗传和环境因子导致的炎性疾病。1.2 CRP 与动脉粥样硬化一些证据显示，CRP 可直接诱导动脉粥样硬化发展，因此CRP 已被认为是一种心血管疾病的危险因子8。大量研究提示，高敏手段检测到的循环中CRP 水平的适度改变，对预测心血管甚或脑血管疾病危险极有帮助，且在看似健康个体与动脉粥样硬化患者是相同的9。但血清CRP 的测定或许只对中度危险分层患者有意义。Shakuori 等10评估了准备行冠状动脉旁路移植术（CABG）患者超敏CRP（hsCRP）和颈总动脉内中膜厚度（CCIMT）的关系显示，在无颈动脉狭窄的患者血清hsCRP 水平和CCIMT无明显相关，有颈总动脉狭窄的患者血清hsCRP 水平较无狭窄者高。CRP 存在于动脉粥样斑块并促进粥样硬化形成。人动脉粥样硬化斑块内CRP 与氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和巨噬细胞共同存在，斑块破裂涉及到基质金属蛋白酶（MMP）-9，CRP 可在体外促进oxLDL 摄取并诱导其MMP 活性。Singh等11检测了Wistar 大鼠体内CRP 对oxLDL 摄取和MMP-9生成的作用，CRP 显著增加巨噬细胞对oxLDL 的摄取，清道夫受体和Fc- 受体参与完成该摄取过程。此外，CRP 治疗能增加巨噬细胞MMP-9 活性，但可被p38 MAPK、ERK 和NFkappa B 抑制剂阻断。巨噬细胞对oxLDL 的摄取有助于泡沫细胞形成，MMP 释放可增加斑块不稳定性。该研究提供了CRP 参与动脉粥样硬化的证据。动脉粥样硬化的特征之一是血管生成。CRP 通过PI3-激酶和ERK 1/2 依赖途径上调血管内皮生长因子（VEGF）-A mRNA 表达和蛋白分泌，提示CRP可通过诸如单核细胞的免疫细胞参与血管生成过程。车京津等12的研究显示，CRP 诱导单核细胞表面CC 趋化因子受体-2（CCR2）和CD11 表达并调节脂蛋白的作用。CRP 可由巨噬细胞产生，被oxLDL 调节，局部生成的CRP 直接参与动脉粥样硬化。1.3 CRP 与代谢综合征或糖尿病越来越多的证据表明CRP 可直接促使动脉损伤13。患心血管疾病危险相同的情况下，循环CRP 水平较高的女性更易罹患糖尿病，并因此表现出不同的心血管病预后9。2 型糖尿病患者脂蛋白酯酶（LPL）上调，LPL 是一个促动脉粥样硬化分子。Maingrette 等13的研究首次揭示CRP 直接增加巨噬细胞LPL 表达和分泌，由于巨噬细胞LPL 在动脉粥样硬化形成过程中有重要作用，LPL可能是CRP 对糖尿病患者血管不良作用的潜在因子。CRP 和代谢综合征（MetS）都是新发心血管事件的独立预测因子。Rutter 等14发现CRP 水平升高与胰岛素抵抗及MetS 相关，尤其在女性。Devavaj 等4研究表明，MetS 患者与对照组比较具有较高hsCRP 水平和较低的总脂联素及其寡聚体水平，高分子质量寡聚体/总脂联素以及脂联素/CRP 在MetS 者明显低于对照组。Mahadik 等15 研究了亚洲印度人CRP 与胰岛素抵抗和脂肪细胞因子的关系。CRP 与胰岛素抵抗、脂肪细胞因子和抵抗素（resistin）的关系提示了炎症、冠心病及脂肪组织的密切联系。这些研究为冠心病提供了一种以脂肪细胞中各种炎症前过程为靶向目标的治疗方法。1.4 CRP 与冠状动脉疾病CRP 水平增高与冠心病患者一氧化氮（NO） 介导的内皮依赖性血管舒张能力下降相关。Qamirani 等16研究显示，CRP 通过p38 激酶激活NAD（P）H氧化酶产生超氧化物，进而抑制NO 介导的内皮依赖性冠脉舒张。Kazemi-Bajestari 等17 调查显示，在伊朗人群血清hsCRP 是造影证实的冠心病的独立预测因子，测定血清hsCRP 水平利于冠心病患者的危险分层。Pai 等18分别以美国男性和女性为研究对象组织了2 个平行的前瞻性队列研究，即Nurses Health Study 和Health Professionals Follow-upStudy，结果显示，共同的CRP 基因变异与血浆CRP 水平显著相关，但预测冠脉事件的潜在炎症过程仍不能仅靠CRP基因变异解释。此外，Kivimaki 等19研究显示，CRP 与颈动脉粥样硬化无因果关系。1.5 CRP 与急性冠脉综合征血浆CRP 水平是ACS 的独立预测因子，导致斑块不稳定性。MMP-1 也与斑块易损性有关。William 等20认为，CRP 上调MMP-1 mRNA 表达，促进基质降解，从而增加斑块不稳定性。在进展期动脉粥样硬化斑块，CRP 和MMP-10 定位于内皮层和富巨噬细胞区域。CRP相关的MMP 活化可能提供了炎症和斑块易损性之间的联系21。舒君等22的研究显示，ACS 患者心脏来源的IL-6 升高，同时MMP-9 水平升高显著。ROS 对平滑肌细胞MMP-1 和基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）-1 平衡关系的影响在粥样斑块破裂机制方面有重要作用23。此外，活化的淋巴细胞通过诱导血管平滑肌细胞产生MMP 参与粥样斑块破裂过程。Souza 等24认为冠状动脉不稳定的患者炎症反应更强。伴发糖尿病的ACS 患者CRP 水平高于其他患者。CRP 反映出的炎症活动似乎在糖尿病患者更加强烈。由于炎症反应的增强，造成了动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂，这可能是促成ACS 发病的重要机制之一。2 结语与展望炎症与动脉粥样硬化发生和发展有着十分密切的关系，炎症还会促发ACS 的发生，但由于动脉粥样硬化和ACS 的发病机制十分复杂，炎症促发ACS 的机制还有待更深入的研究，以更进一步揭示其本质。CRP 作为重要的炎症标志物之一，它与冠心病及ACS 发病的关系已经十分明显，CRP 有_望成为进行动脉粥样硬化斑块稳定性评估的方法，并作为临床预测ACS 发生的重要指标。CRP 有助于临床判断ACS 的严重程度和预后。高水平的CRP 与ACS 的发病和不良预后密切相关。但是，由于CRP 是非特异性的炎症标志物，只能作为临床医生的参考指标，故有关CRP 在临床实践中的许多问题还有待进一步的研究。参考文献1 Singh SK, Suresh MV, Voleti B, et al. 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