第三章药物对肝脏毒性作用

6第三章药物对肝脏的毒性作用 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 一 肝脏的血液循环 门静脉 肝动脉 小叶间静脉 小叶间动脉 血窦 肝静脉 下腔静脉 营养物质 O2 二 肝脏的功能1 消化与吸收功能2 代谢功能3 清除功能4 解毒与排泄功能 表5 1肝脏的主要功能及功能障碍的后果 肝细胞 胆小管 Hering管 肝管 小叶间胆管 总肝管 总胆管 三 胆汁形成 肝小叶三区 图5 3 小叶中心区 毒性化学物的主要靶位带中区门周区肝腺泡三带 图5 3 1带 与血液入口相邻 门周区 2带3带 与中央静脉相邻 小叶中心区 四 肝脏的组织结构 图5 1肝小叶模式图 图5 2肝小叶微细结构 1 2 3 门周区 带中区 小叶中心区 肝小叶三区 肝腺泡三带 门管区 中央静脉 图5 3肝小叶和肝腺泡简图 腺泡分带现象1 肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布肝细胞中氧浓度 1带 2带 3带 胆盐浓度 1带 2带 3带 2 肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布 1带谷胱甘肽含量高 该区主要作用是脂肪酸氧化 糖原异生以及胆汁分泌 3带细胞色素P450蛋白含量高 该区具有很强的脱氧化作用 是肝中毒的主要靶位 肝内细胞肝细胞 毒性化学物的主要靶点内皮细胞库普弗细胞 Kupffercell Ito细胞 星形细胞 图5 4肝血窦细胞简图 二 肝损伤类型 表5 2药物引起肝损伤的类型 一 肝细胞死亡 hepatocellulardeath 死亡模式1 凋亡 apoptosis 2 坏死 凋亡概念 机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程 形态学标志 与 坏死细胞 区别 细胞萎缩 核染色质密集 质膜保持完整 形成凋亡小体及无炎症反应 坏死形态学标志 细胞肿胀 核解离 质膜碎裂及炎症细胞迁入 血清酶的测定 坏死模式 1 灶状2 带状1带少3带 小叶中心区 多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3 全腺泡状 全小叶状 二 脂肪肝 fattyliver 概念脂质积聚含量超过总重量5 的肝脏特点肝急性中毒的常见反应 可逆 不引起肝细胞坏死 分类大泡脂肪变性 如乙醇等微泡脂肪变性 如四环素 丙戊酸钠等 脂肪变性原因1 脂蛋白合成抑制2 甘油三酯与脂蛋白结合降低3 极低密度脂蛋白转运受干扰4 脂质氧化损害5 脂肪酸合成增加 如乙醇 脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮 对氯苯丁胺等 三 胆汁淤积 cholestasis 概念 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍 生化特征 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物 尤其是胆盐和胆红素 的血清含量升高 原因 胆管系统完整性受损 胆汁形成与分泌障碍药物 如氯丙嗪 雌激素 阿米替林 氨苄西林 巴比妥类 卡马西平等 四 血管损伤肝静脉闭塞病变 双苄基异喹啉类生物碱 达卡巴嗪 口服避孕药肝紫癜 同化激素 五 肝硬化概念 慢性肝损伤晚期 纤维组织逐渐增多 肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建 最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节 有害因素 长期饮酒 含砷的药物和甲氨蝶呤 甲基多巴 呋喃妥因 异烟肼 双氯芬酸 慢性活动性肝炎 如不及时停药 也可导致肝硬化 六 肿瘤有害因素 亚硝酸盐 合成抗氧化剂 药酶诱导剂如苯巴比妥等 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点 1 线粒体 2 质膜 质膜起泡 如对乙酰氨基酚 3 内质网 如对乙酰氨基酚 4 细胞核 如黄曲霉素B 半乳糖胺 5 溶酶体 肝损伤的有关机制 肝细胞死亡可能的生化机制 1 脂质过氧化 如乙醇 四氯化碳 可卡因 2 不可逆地与大分子结合 如对乙酰氨基酚 可卡因 对乙酰氨基酚的肝毒性机制 图5 5 细胞色素P450将其活化为N 乙酰 对苯醌 NAPOI 后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合 最终导致肝细胞死亡 图5 5对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生 3 钙内环境平衡失调 4 免疫反应 图5 6 如氟烷 二氯芬酸 共同特征 反复接触毒物 通常是药物 形成了药物 蛋白质加合物 图5 6免疫介导型肝损伤 半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确 是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡 三 肝损伤评价 一 肝毒性综合征如阿司匹林 瑞夷综合征 二 形态评价肝组织切片 三 血液试验1 血清白蛋白2 凝血酶原时间3 血清胆红素4 染料廓清试验5 药物廓清试验6 血清肝脏酶测定 表5 2 表5 2肝脏毒性的血清酶指标 一 肝脏损伤的生理学与形态学肝小叶和肝腺泡二 肝损伤的