新型正性肌力药物-左西孟旦注射液.ppt

新型正性肌力药物 左西孟旦注射液 充血性心力衰竭的发生率逐年升高 已成为本世纪最严重的医学难题之一我国现有心力衰竭患者1100万总体心力衰竭患病率为0 9 其中男性为0 7 女性为1 0 心衰是我国重大的卫生问题 中华心血管病杂志2003年1月第31卷第1期 急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因 中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期 急性心力衰竭59 所有其他因素41 据调查 我国心衰死亡患者有59 为急性心力衰竭 急性心衰治疗的首要目标 ACEP20071与ESC20082指南共同指出 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状 稳定血液动力学状况的即刻目标 AnnEmergMed 2007 49 627 669 EuropeanHeartJournal 2008 29 2388 2442 注 ACEP 美国急诊医师学会ESC 欧洲心脏病学会 2010年中国急性心衰诊疗指南 血管活性药物的选择 传统正性肌力药物存在弊端 洋地黄类 多巴胺 多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂 安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能 急性心衰使用 极易耐受不能长期用药 易诱发恶性心律失常 长期应用死亡率增加 抑制Na k ATP酶 激活腺苷环化酶 抑制磷酸二酯酶 Ca2 内流是症结之所在 Ca2 内流增加 增加死亡率 增加心肌耗氧 诱发恶性心律失常 影响心肌舒张 扬长避短 左西孟旦上市 开发公司 芬兰OrionPharma名称 Levosimendan上市时间 2000年10月瑞典2005年 美国上市2010年 齐鲁制药中国首家上市悦文 左西孟旦注射液 目前 左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用 正常心肌细胞肌丝结构 粗肌丝 肌凝蛋白 收缩蛋白 细肌丝 肌动蛋白 收缩蛋白 原肌球蛋白肌钙蛋白 调节蛋白 TN C 与钙离子结合 调节收缩过程TN I 抑制肌动 肌凝蛋白TN T 链接作用 粗肌丝示意图 细肌丝示意图 心肌收缩机制动态图示 Ca2 与TN C结合时 TN I的活性被抑制 原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2 在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张 左西孟旦机制 Ca2 增敏作用 左西孟旦与Tnc结合 增加Tnc与Ca2 复合物的构象稳定性 而非直接增加Ca2 内流 促进横桥与细肌丝的结合 增强心肌收缩力 左西孟旦 治疗利益 EuropeanHeartJournal 2006 27 1908 1920 双重机制 显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状 Ca2 浓度依赖性结合TnC 增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K 通道 扩张组织血管 左西孟旦VS传统正性肌力药物 不增加细胞内钙离子浓度 不易导致恶性心律失常 不引起心肌钙超载和耗氧量增加 不影响心室舒张功能 不增加患者远期死亡率 左西孟旦 优势 左西孟旦 临床应用 急性失代偿心力衰竭心肌顿抑心脏手术围术期右心功能不全 左西孟旦 禁忌症 显著影响心室充盈或 和射血功能的机械性阻塞性疾病严重的肝 肾 肌酐清除率 30ml min 功能损伤的患者严重低血压和心动过速患者有尖端扭转型室性心动过速 TdP 病史的患者 左西孟旦 不良反应 常见不良反应 头痛 低血压其它不良反应 低钾血症 失眠 头晕 心动过速 室性早搏等 悦文 指南推荐等级最高正性肌力药物 2008年ESC急性心衰指南建议 左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量 每搏输出量 降低肺动脉楔压 体循环阻力和肺循环阻力 其血流动力学反应可维持数日 左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭 a类建议 B级证据 2010年中国急性心衰诊疗指南 左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量 降低PCWP 全身血管阻力和肺血管阻力 冠心病患者不增加死亡率 a类建议 B级证据 左西孟旦临床研究 国外研究 国内研究 左西孟旦 国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验 目的评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急 慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法多中心 随机 平行 阳性药物对照的临床试验 试验疗程为24小时 观察48小时给药方法试验药 负荷量为12 g kg 注射时间10分钟 随即以0 1 g kg min起静脉点滴 1小时后增加到0 2 g kg min并持续23小时对照药 初始多巴酚丁胺2 g kg min静脉点滴 1小时后增加到4 g kg min并持续23小时 中华心血管病杂志2010年6月 悦文增加患者每搏输出量 24 93 9 24 治疗前后对比每搏输出量增加率 0 5 10 15 20 25 30 悦文组 119 多巴酚丁胺组 109 P 0 05 每搏输出量增加率 国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验 中华心血管病杂志2010年6月 悦文增加患者左室射血分数 23 98 14 97 0 00 5 00 10 00 15 00 20 00 25 00 30 00 左西孟旦组 119 多巴酚丁胺组 109 左心室射血分数增加率 P 0 05 国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验 中华心血管病杂志2010年6月 国外研究 LIDO研究 研究目的 比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响研究性质随机 双盲 平行组对照研究用药方法 左西孟旦 10min24 g Kg负荷量 0 1 g Kg min维持量多巴酚丁胺 5 10 g Kg min研究终点一级终点 24小时血流动力学改善 Lancet2002 360 196 202 LIDO研究 左西孟旦改善血流动力学 28 15 血流动力学达标率 0 5 10 15 20 25 30 左西孟旦组 n 103 多巴酚丁胺组 n 100 Lancet2002 360 196 202 左西孟旦组24H血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组 P 0 022 注释1 血流动力学达标率指患者心输出量增加30 且肺动脉揳压降低25 LIDO研究 左西孟旦提高患者长期生存率 Lancet2002 360 196 202 两组用药6个月后死亡率比较 20 25 30 35 40 左西孟旦组 n 103 多巴酚丁胺组 n 100 降低31 58 26 38 患者死亡率 P 0 029 LIDO研究 左西孟旦安全性良好 Lancet2002 360 196 202 7 13 0 2 4 6 8 10 12 14 心绞痛 胸痛和心梗 心律失常 0 4 事件发生例数 人 左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组 左西孟旦临床研究 联用多巴酚丁胺 AnesthAnalg2007 104 766 773 P 0 05 CPB术 心肺旁路手术 联用多巴酚丁胺 左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农 左西孟旦组 米力农组 研究目的 持续左西孟旦间隔多次给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益 给药方法 每隔3周使用一次 持续使用5次 每次24小时 观测指标 每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项生化指标 Heart2006 92 1768 1772 左西孟旦临床研究 慢性心衰间隔多次使用 Heart2006 92 1768 1772 左西孟旦显著改善症状 延缓心室重构 患者射血分数 患者NT proBNP水平 pg ml 22 26 23 22 1547 966 1302 1529 入选患者 慢性失代偿心衰给药方式 每隔3周使用一次 持续使用5次 射血分数 NT proBNP水平 左西孟旦临床研究 慢性心衰持续使用 左西孟旦 推荐使用 半衰期 原药约为1小时 活性代谢物长达75 80小时药物效应可持续一周 首剂负荷 6 12 g kg 缓慢静脉推注 时间不得小于10min 维持剂量 0 05 0 2 g kg min 持续静脉滴注24h 药代动力学特点 给药剂量 悦文使用举例 以70kg体重为例 负荷剂量 10 g kg维持剂量 0 1 g kg min24小时用量 70 10 0 1 70 60 24 10780 g 10 78mg 规格