第10章注射剂(III)

长沙市桐梓坡路172 410013Tel 0 Email 灭菌制剂与无菌制剂 III SterileDosageFormsandDeliverySystems 第四节输液 InfusionSolution 一 概述定义 由静脉滴注输入体内的大剂量注射液分类 电解质输液 氯化钠 碳酸氢钠营养输液 葡萄糖 脂肪乳剂 氨基酸胶体输液 PVP 低右 羟乙基淀粉含药输液 氧氟沙星 替硝唑注射液 质量要求 无菌 无热原及澄明度更高要求pH 应力求接近血液以防止过高过低酸碱中毒等渗或偏高渗不得加任何抑菌剂对某些输液要求无异性蛋白及降压物质 周绮思 靠TPN存活28年 女儿2010年北京外国语大学 二 输液的制备 生产工艺流程 自学 教材p204胶塞处理隔离膜处理输液瓶处理注射用水制备原辅料配制 输液制备 车间GMP要求 采用洁净技术 浓配 洁净度10万级稀配 过滤 1万级灌装 放膜 上塞 万级背景下局部100级或在100级条件下操作洁净室温度 18 24 相对湿度 45 65 室内正压 4 9Pa 输液制备 容器及处理 容器类型 瓶型 硬质中性玻璃瓶袋型 聚乙烯 聚丙烯塑料瓶 PVC塑料软袋 复合膜塑料软袋容器及附件的清洁处理 P205 复合膜塑料软袋包装特点 惰性好 不与药物反应 对药物吸收低 热稳定性好 可在121 高温蒸气灭菌 不影响澄明度 阻隔性能好 水蒸气透过性低 输液浓度保持稳定 气体透过性低 可稳定保存 机械强度高 可抗低温 不易破裂 易于运输 储存 环保型包装材料 焚烧后只产生水和CO2 输液 InfusionSolution 渗透压的计算 渗透压是由溶液中溶质的质点数决定 单位 渗量 osm 毫渗量 mosm 1mosm 即指1升水中含有1mmol质点 分子或离子 所产生的渗透压1mmol葡萄糖 1mosm1mmolNaCl溶液的渗透压 2mosm血浆平均渗透压为298 280 310 mosm8 7g LNaCl溶液的渗透压为298mosm 0 9 输液的质量检查 澄明度与不溶性微粒检查显微计数法 10 m 12 25 m 2 光阻法 10 m 25 25 m 3 热原与无菌检查含量 pH与渗透压 输液生产存在的问题及解决方法 澄明度问题1 异物与微粒的危害 局部堵塞和供血不足 组织缺氧产生水肿和静脉炎 微粒侵入组织 引起巨噬细胞包围和增殖 致肉芽肿 引起过敏 热原样反应常见微粒 碳黑 碳酸钙 氧化锌 纤维素 纸屑 粘土 玻璃屑 细菌 真菌 芽胞和结晶体等 2 产生的原因及解决办法 原辅料质量不高 橡胶塞与输液容器质量不好 工艺操作问题 医院输液操作及静注装置等 染菌原因 生产过程中严重污染 灭菌不彻底 瓶塞松动 漏气解决方法 减少生产过程中污染 严格灭菌 严密包装热原反应原因 大部分由于输液器和输液管道引起解决方法 加强生产过程的控制重视使用过程中的污染尽量使用一次性输液器 典型输液处方 葡萄糖注射液 glucoseinfusion 5 10 处方 注射用葡萄糖50g100g1 盐酸适量适量注射用水加至1000ml1000ml制法 GS入煮沸注射用水中 50 70 加盐酸适量 调pH3 8 4 0 加炭0 1 g v 煮沸约20min 趁热过滤脱炭 加注射用水至全量 测定pH 含量合格后 滤至澄明 灌封 115 30分钟热压灭菌 葡萄糖注射液 处方 工艺分析 澄明度问题产生原因 葡萄糖是淀粉水解 糖化而得 可能带入淀粉中的蛋白质 水解蛋白 脂肪及完全未糖化的糊精等杂质 水溶液灭菌后析出胶体絮状物影响溶液澄明度解决办法 采用浓配法 滤膜过滤 并加入适量盐酸 中和胶粒电荷 加热煮沸使糊精水解 蛋白质凝聚 同时加入活性炭吸附 滤出 5 羟甲基呋喃甲醛影响稳定性主要因素 灭菌温度与时间 灭菌温度高 反应时间加快溶液pH 最佳pH3 8 4 0 小于3或大于6时易于分解 葡萄糖热稳定性 静脉注射脂肪乳剂 intravenousfatemulsion 以植物油脂为主要成分 加乳化剂与注射用水而制成的O W型乳剂特点 体积小 能量高 可供静脉注射 对静脉无刺激 1L20 的静脉注射脂肪乳相当10L20 葡萄糖输液的热能 与氨基酸输液 维生素 电解质适当配合 理想的静脉营养剂 除应符合注射剂各项规定外 还应符合下列条件 1 乳滴直径 1 m 大小均匀 允许少量达5 m 2 能耐受高压灭菌 贮存期内乳剂稳定 成分不变 3 无副作用 无抗原性 无降压作用与溶血反应 质量要求 静脉注射脂肪乳剂 处方 组成 g 100ml Intralipid a LiposynII b Lipofundin e 10 20 10 20 10 大豆油1020510红花油510棉子油10卵磷脂1 21 21 21 2大豆磷脂1 2甘油2 252 252 52 5 山梨醇5注射用水加至100ml100ml100ml100ml100ml a 瑞典Kabi vitrumA G b 美国AbbottLaboratories e 德国Braum 制法 在配制罐中加适量水 加热至55 加乳化剂 如卵磷脂 搅拌分散 甘油与稳定剂用水溶解 用0 2 m膜滤过后加入罐中 油相经0 2 m膜滤过后也加入罐中并搅拌均匀 分散均匀得初乳液 用40 m滤膜滤过 然经高压乳匀机进行两次乳化 在搅拌下加水至足量 调pH检查半成品 滤膜滤过 灌装 充N2 加橡胶塞及压铝盖 用旋转高压灭菌器进行121 灭菌15min 冲热水逐渐冷却 在4 10 下贮存 一 概述 注射用无菌粉末简称粉针 临用前加灭菌注射用水溶解或混悬均匀的后使用的产品适用药物 水中不稳定药物热敏感性药物生物技术药物 第五节注射用无菌粉末 分类 注射用无菌分装产品 用溶媒结晶法 喷雾干燥法制得的无菌粉末无菌分装的制品注射用冷冻干燥制品 将药液灌装在灭菌容器中进行冷冻干燥而得的制品 冷冻干燥 从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分 基本要求 无菌 无热原 pH 安全性 稳定性等 因采用无菌操作工艺制备 对原料的质量控制很严特殊要求 粉末中无异物 不溶性微粒合格 药物粉末的细度或结晶大小应适宜 便于分装 质量要求 物料的热稳定性 确定产品最后能否进行灭菌临界相对湿度测定 药物吸湿 流动性差 装量不易准确粉末的晶型与松密度检查 保证分装装量的精确性 物料理化性质要求 工艺流程 注射用冻干制品 冷冻干燥法特点 避免药物降解质地疏松 呈海绵状 溶解恢复药液原有特性含水量低 一般1 3 利于保存 污染机会相对减少 产品剂量准确 外观优良 缺点 溶剂不能随意选择 不能制备某种特殊晶型 设备要求高 冷冻干燥原理 三相平衡图 OA 冰 水平衡曲线OB 冰 水蒸气OC 水 水蒸气O点 冰 水 汽三相平衡点温度 0 01 压力 4 597mmHg在此压力下 无论温度如何变化 水只有固态和气态 冷冻干燥技术 干燥曲线及分析 预冻 冷冻干燥曲线 制品温度 板温 时间变化曲线 冷冻干燥技术 设备 冷冻机 组成 按系统分 制冷系统 真空系统 加热系统 控制系统按结构分 冻干箱 隔板 冷冻管 加热管 冷凝器 冷凝水分冷冻机真空泵 阀门电器控制元件 冷冻干燥制品附加剂 填充剂 bulkingagent 药物剂量小 需添加赋性剂使产品成型 用量 取决于主药的剂量和性质常用量 主药量的10 15 固体量计5 30 常用添加剂 甘露醇 乳糖 右旋糖苷 山梨醇 明胶 葡糖糖酸钙等其它 稳定剂 缓冲剂等 冷冻干燥制品处方例 处方 辅酶A56 1u水解明胶5mg填充剂甘露醇10mg填充剂葡萄糖酸钙1mg填充剂半胱氨酸0 5mg稳定剂 1 含水量偏高 液层过厚 热量供应不足 真空度不够 冷凝器温度偏高2 喷瓶 预冻温度过高 加热过快 局部过热 部分熔化 3 产品外形不饱满或萎缩成团粒 药液浓度太大 通气性差 水蒸气穿透阻力增加 滞留在已干外壳时间较长 使部分药品潮解 体积收缩药液浓度太低 虽可增加外壳空隙 但比表面积大 引湿性增加 制品易萎缩加填充剂氯化钠 葡萄糖 甘露醇等可提高机械强度 冻干制品生产中常见问题 例 注射用阿糖胞苷 cytarabinhydrochlorideforinjection 处方盐酸阿糖胞苷500g5 氢氧化钠溶液适量注射用水加至1000ml制法1 在称取阿糖胞苷500g 加无菌注射用水至约95ml 搅拌使溶 2 加50 氢氧化钠调节pH至6 3 6 7 补加灭菌用水至全量 3 加0 02 活性炭 搅拌5 10分钟 用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过 再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤 4 滤液检查合格后 分装于2ml安瓿中 5 低温冷冻干燥约26小时后无菌熔封即得 第六节眼用液体制剂 眼用液体制剂 供洗眼 滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂滴眼剂 eye drop 药物制成供眼部的澄明溶液或混悬液 眼部给药后 在眼球内外部发挥局部治疗作用 增加药物与眼部接触时间 提高疗效 增加粘度 发展新剂型 眼用膜剂 接触眼镜等 眼用药物吸收途径及影响吸收的因素 一 吸收途径1 角膜 前房 虹膜2 结膜 巩膜 眼球后部 药物滴入眼睛后 大部分存留在结膜囊的下穹隆中 借扩散 眨眼反射 毛细管力 进入角膜前的薄膜层中 由此渗入角膜 进入前房 再进入虹膜 有学者认为90 的药物以此途径吸收 余下10 通过结膜血管进入 被血液稀释不能起到治疗作用 如何使药物吸收到有效浓度至巩膜内 达到球后部有效治疗要求 是目前努力探索的问题 二 影响吸收的因素 药物的性质 既溶于水又溶于油的药物较易透过角膜 不同药物pKa值不同 滴眼剂的pH值不同 影响药物平衡状态而影响吸收表面张力 溶液表面张力小 易与泪液混合而与角膜上皮接触黏度 增加黏度延长药物与角膜接触时间 利于吸收 但黏度增加也时药物扩散速度降低刺激性 刺激性较大 使结膜中血管 淋巴管扩张 药物从外周血管的消除增加 泪液增多 流入鼻腔和口腔 药液流失 滴眼剂的质量要求 1 pH值 pH6 8无不适感 pH5 0 9 0可耐受兼顾药物溶解性 稳定性和刺激性2 渗透压 应与泪液等渗眼球可适应相当于0 6 1 5 氯化钠溶液的渗透压3 无菌 供角膜等外伤治疗或手术用的滴眼剂必须无菌 其它限度检查 不得检出绿脓杆菌和金葡菌4 澄明度 要求比注射剂低 但不得有玻璃屑 混悬液要进行颗粒细度检查 15 m以下颗粒 90 50 m的颗粒不得超过10 5 粘度 适宜黏度4 0 5 0cPa s之间 延长停留时间 滴眼剂的附加剂 pH调节剂 改善主药溶解度 稳定性 疗效或刺激性 泪液pH值在7 3 7 5 过酸会凝固眼粘膜蛋白 过碱使眼粘膜上皮细胞腐蚀膨胀损坏 常用磷酸盐缓液 pH5 9 8 0 硼酸盐缓冲液 pH6 7 9 1 硼酸溶液 pH5 渗透压调节剂 氯化钠 硼酸 葡萄糖 硼砂等抑菌剂黏度调节剂 合适的黏度为4 0 5 0CPS 黏度 延长药物停留时间 减弱刺激性 常用 甲基纤维素 聚乙烯醇 聚维酮等其它 稳定剂 增溶剂等 抑菌剂 抑菌剂要求 抑菌有效 迅速 在1小时内杀死绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌 对眼无刺激 有机汞类 硝基苯汞 0 002 0 005 pH6 7 5 与囟素无机物有配伍禁忌 硫柳汞稳定性差 铵盐类 苯扎氯铵 苯扎溴铵 消毒净 洗必泰等阳离子界面活性剂 稳定 配伍禁忌多 pH 5时作用降低 醇类 三氯叔丁醇 弱酸中作用较好 酯类 羟苯酯类即尼泊金类 如甲酯 乙酯 丙酯 在弱酸中效果较好 常混合使用 但有刺激性 酸类 山梨酸 对真菌有较好的抑菌力 适用于含聚山梨酯的眼用溶液 复合抑菌剂 苯扎氯铵加依地酸钠 苯扎氯铵加三氯叔丁醇再加依地酸二钠或尼泊金 苯氧乙醇加尼泊金 滴眼剂处方举例 水杨酸毒扁豆碱滴眼剂 physostigminesalicylateeyedrop 处方 水杨酸毒扁豆碱5g氯化钠6 2g维生素C5g依地酸钠1g尼泊金乙酯0 3g精制水加至1000ml制法将氯化钠 尼泊金用灭菌蒸馏水加热溶解 放冷再加依地酸钠 维生素C及毒扁豆碱使溶 滤过自滤器上加蒸馏水至足量 搅匀 分装100 流通蒸气灭菌30分钟即得 水杨酸毒扁豆碱滴眼剂 注解 处方水杨酸毒扁豆碱5g氯化钠6 2g维生素C5g依地酸钠1g尼泊金乙酯0 3g精制水加至1000ml 毒扁豆碱很不稳定 光 热 金属离子均能促进水解及被空气氧化 用无菌操作法制备 维生素C可防止毒扁豆碱变色 并有调节PH作用 依地酸钠 金属鳌合剂 并兼有复合抑菌剂作用 本节要求 1掌握输液 注射用无菌粉末 滴眼剂的概念 特点 质量要求 制备方法与流程 2掌握常用附加剂及其应用 典型处方分析 3掌握冷冻干燥原理 干燥曲线及其分析 思考题 1注射剂的定义和特点是什么 质量要求有哪些 2常用注射剂的溶剂 附加剂有哪些 如何进行注射剂处方设计 3注射剂用水的质量要求有哪些 常用制备方法特点 纯化水 注射用水 灭菌注射用水的区别 4热原的组成 性质及其处理方法 5渗透压调节方法 等渗与