慢性丙肝临床治疗发展历程

慢性丙肝临床治疗发展历程 医院教授 HCV的发现与IFN治疗的临床研究同期展开 HoughtonM领导的研究组首次克隆 鉴定丙肝病毒基因序列2项普通IFN对慢性丙肝的前瞻性RCT 均证实对患者有效 衣壳 RNA基因组 病毒颗粒 核心 蛋白 ChooQL etal Science 1989 244 359 62 DiBisceglieAM etal NEnglJMed 1989 321 1506 10 DavisGL etal NEnglJMed 1989 321 1501 06 1989 IFN RBV联合方案开启了慢性丙肝治疗的新时代 Brillanti首次报告IFN RBV联合治疗IFN单药无应答慢性丙肝患者治疗6个月 停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平随访9个月时 联合治疗组40 达到ALT正常和SVR 而IFN单药治疗组全部复发 BrillantiS etal Gastroenterology 1994 107 812 7 1994 普通IFN治疗慢性丙肝存在一定的局限性 血药浓度波动明显 在体内无法持续发挥作用单药治疗的SVR率基本不超过20 与RBV联合治疗的SVR率在20 40 临床需要更高效的治疗方案 提高SVR率 LauerGM WalkerBD NEnglJMed 2001 345 41 52 PharmaceuticalJournal 2008 280 753 54 普通IFN在体内的药代动力学 派罗欣分子的创新设计 修饰减少抗体 阻止蛋白降解 降低给药频率 延长半衰期 普通干扰素 第二代PEG干扰素大分子支链PEG干扰素 40KD 第一代PEG干扰素小分子线性PEG干扰素 12KD 2002 派罗欣 更优化的药代动力学 根据患者体重有所不同 不因患体重不同而改变 1 PerryCM etal Drugs 2001 61 15 2263 88 2 GlueP etal ClinPharmacolTher 2000 68 5 556 67 3 PEG Intron PDR 4 ROFERON APDR 5 ReddyKR AnnPharmacother 2000 34 7 8 915 23 6 PEGASYS处方资料 7 INTRON APDR PEGIFN 2b1周1次给药4 派罗欣1周1次给药 普通干扰素1周3次给药 血药波动极其明显3 血药浓度 小时 0 24 48 72 96 120 144 168 1 0mg kgqw 1 5mg kgqw 1 Algranati Hepatology 1999 30 suppl1 190A 2 Modi Hepatology 2000 32 suppl2 394A 3 Kozlowski BioDrugs 2001 15 7 419 429 4 GlueP etal ClinPharmacolTher 2000 68 5 556 67 小时 0 24 48 72 96 120 144 168 血药浓度 首次给药后1 到达稳态时2 派罗欣 更稳定的血药浓度 HCVRNA水平相对于基线值的平均变化 log10 治疗天数 1 ReesinkH etal 41stEASL2006 Abstract737 2 ZeuzemS etal 56thAASLD2005 Abstract201 5 10 15 0 0 5 0 1 1 5 0 5 1 5 5 10 15 0 0 1 派罗欣 Peg IFN 2b 12KD 派罗欣 更持久的病毒抑制作用 FriedMW etal NEnglJMed 2002 347 975 982 基因1型 基因2 3型 SVR 43 56 33 41 65 81 58 74 0 20 40 60 80 100 拷贝 mL 拷贝 mL 拷贝 mL 拷贝 mL 普通干扰素3MIU 1000 1200mg利巴韦林 n 428 派罗欣180 g 1000 1200mg利巴韦林 n 437 2x106 2x106 2x106 2x106 Fried研究 派罗欣 RBV联合方案是慢性丙肝临床治疗的里程碑 2002 84 79 0 20 40 60 SVR 基因1型 80 81 80 100 基因2 3型 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD 9614499153 LD 利巴韦林800mg 天SD 利巴韦林1000 1200mg 天 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 派罗欣180 g 利巴韦林 29 41 42 52 n 101118250271 派罗欣180 g 利巴韦林1000 1200mg 天治疗48周是基因1型的优化治疗方案基因2 3型患者只要24周疗程 800mg 天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 Hadziyannis研究 2002 Hadziyannis研究首次系统阐述不同基因型患者的规范用药方案 完善用药方案是提高SVR率的关键 选择合适的药物 更优化的药代动力学和病毒动力学 更强的病毒清除能力 提高患者依从性 维持足够疗程和药物暴露剂量 预防突破和复发 提高SVR率 SVR率RR 95 CI IFN RBV更好 PEG IFN RBV更好 0 5 1 2 5 10 派罗欣 RBVvs 普通INF RBV MaLineetal ChenMeihongetal JiangTianjunetal LiuYinghuietal 亚组汇总分析 P 0 0001 PEG IFN 2b RBVvs 普通INF RBV 亚组汇总分析 P 0 23 总体分析 P 0 003 3 04 1 55 5 96 2 74 1 34 5 62 1 55 0 99 2 42 2 78 1 30 5 94 2 26 1 56 3 26 1 21 0 89 1 63 1 76 1 21 2 56 ZhaoSH etal IntJClinPract 2009 63 9 1334 9 派罗欣治疗中国慢性丙肝患者的SVR率显著优于普通IFN PEG IFN RBVvs 普通INF RBV 荟萃分析 PEG IFN 2b治疗中国慢性丙肝患者的SVR率与普通IFN无显著差异 IFN RBV更好 PEG IFN RBV更好 0 5 1 2 5 10 ZhaoSH etal IntJClinPract 2009 63 9 1334 9 派罗欣 RBVvs 普通INF RBV 亚组汇总分析 P 0 0001 PEG IFN 2b RBVvs 普通INF RBV FanWanhuetal ZhouBingxietal YuShulietal 亚组汇总分析 P 0 23 总体分析 P 0 003 2 26 1 56 3 26 1 24 0 86 1 77 1 91 0 90 4 06 1 00 0 68 1 46 1 21 0 89 1 63 1 76 1 21 2 56 PEG IFN RBVvs 普通INF RBV SVR率RR 95 CI 荟萃分析 基因2 3型 5项研究汇总 基因1 4型 6项研究汇总 总体患者 8项研究汇总 RiskRatio AwadT etal Hepatology 2010 51 4 1176 84 1 2 1 4 1 6 派罗欣疗效更好 Peg IFN 2b疗效更好 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 RR 1 21 95 CI 1 03 1 42 RR 1 11 95 CI 1 02 1 22 RR 1 11 95 CI 1 04 1 19 派罗欣Cochrane荟萃分析 派罗欣对所有基因型患者的临床疗效均显著优于PEG IFN 2b 60 0 10 20 30 40 SVR率 50 4 总体 37 Backusetal Hepatology2007 46 37 47 60 79 60 P 0 001 基因1型 93 2556 用药依从性对SVR率的重要影响 PEG IFN的剂量 80 99 100 15 68 451 254 692 51 1136 2245 P 0 001 3 69 2273 11 42 394 35 207 590 44 655 1498 用药依从性对SVR率的重要影响 利巴韦林累积暴露剂量 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 97 80 97 60 80 0 60 总体n 427 SVR率 复发率 ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007 P 0 0006 完成治疗的基因1型患者 SVR 67 36 69 65 52 n 4 利巴韦林累计剂量的水平 13 48周 变化趋势P 0 0103 60 80 60 146 45 16 211 ReddyKetal EASLApril13 17 2005 Paris FranceAbstract596 13 48周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响 总体 97 80 97 治疗中利巴韦林减量原则 不宜减量过快 建议200mg 次 慢性丙肝抗病毒治疗的优化方案 派罗欣的分子特性决定其具有根本性的临床优势更好的药代动力学更好的病毒抑制作用更好的临床疗效利巴韦林发挥不可或缺的协同作用坚持足量足疗程用药必要时小幅度减量 国内 外指南均推荐派罗欣 RBV作为丙肝初治患者临床首选用药 丙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会 中华医学会传染病与寄生虫病学分会 2004 2004AASLD Diagnosis management andtreatmentofhepatitisC StraderDB etal Hepatology 2009AASLD Diagnosis Management andTreatmentofHepatitisC AnUpdate GhanyMG etal Hepatology 临床讨论 目前您推荐给慢性丙肝初治患者的治疗方案是 A PEG IFN 利巴韦林B IFN 利巴韦林 派罗欣治疗中国慢性丙肝初治患者疗效显著优于普通干扰素 大多数慢性丙肝初治患者经派罗欣规范治疗后可以获得治愈 1 中华实验和临床病毒学杂志2006 20 2 42 5 2 广东医学2007 28 12 2016 7 3 中国感染控制杂志2009 8 2 107 9 4 临床荟萃2008 23 1 49 50 5 中国临床医学2007 14 6 815 6 6 华西医学2009 24 3 646 8 7 中国基层医药2009 16 2 221 2 8 山东医药2010 50 23 89 90 优化用药治疗慢性丙肝初治患者可改善远期预后 延长患者生命 IFN RBV PEG IFN RBV 26 28 30 32 34 期望寿命 质量调整生命年 年 GerMedSci 2003 1 Doc07 您为慢性丙肝初治患者制定治疗方案时 首要考虑因素是 A 药物疗效B 药物价格 慢性丙肝的治疗目标是争取治愈 慢性丙肝病毒可以持久清除慢性丙肝治疗应以追求治愈为目标 0 20 40 60 80 100 HCV长期清除率 100 血清 外周血单核细胞 100 肝脏组织 99 344例干扰素治疗后获得SVR的患者 平均3 27年 最长18年 的长期随访 MaylinS etal Gastroenterology 2008 优化用药 提高临床治愈率才能真正减少远期治疗费用 GerMedSci 2003 1 Doc07 相对IFN单药治疗 每增加1年寿命所需的治疗支出 IFN RBV对初治患者的治疗无效比例较高再次治