晚期非小细胞肺癌内科治疗

晚期非小细胞肺癌的内科治疗 晚期非小细胞肺癌的个体化治疗 在III期临床研究中内科治疗所能达到的最好疗效 EGFR突变患者TKI与化疗比较的III期临床研究 1 Mok etal NEJM2009 2 Hanetal JCO2012 3 Maemondo etal NEJM2010 4 Mitsudomi etal LancetOncol2010 5 Zhou etal LancetOncol2011 6 Roselletal LancetOncol2012 晚期肺癌确诊后化疗时机的选择 KristaNoonan etal 2013WCLCoralabstractsession O15 01 观察等待 策略应用社区新诊断晚期NSCLC患者研究 KristaNoonan etal 2013WCLCoralabstractsession O15 01 研究结果 研究共入组694例患者 中位年龄66岁 29 90岁 PS评分 0 1 51 男性 52 非鳞癌 鳞癌 组织学未定患者各自比例 40 19 41 城市19 郊县81 患者治疗选择如右图所示 WW原因分析 放疗98例 59 无症状29例 17 有症状但有干预计划10例 6 无症状多病灶3例 2 未知3例 2 KristaNoonan etal 2013WCLCoralabstractsession O15 01 研究结果 OS KristaNoonan etal 2013WCLCoralabstractsession O15 01 研究结果 OS KristaNoonan etal 2013WCLCoralabstractsession O15 01 研究结论 观察到有1 4新诊断的晚期NSCLC患者经肿瘤专科咨询后进入 观察等待 模式 尽管随访间隔相近 接近50 的患者后续未接受到化疗 错失化疗患者的风险达2 2采取WW策略患者如后续接受化疗 生存与采取立即化疗患者OS相似 而失去化疗机会者生存较差 本研究表明应该慎用观察等待模式 应在前瞻性研究中探讨适合WW患者和肿瘤特征 KristaNoonan etal 2013WCLCoralabstractsession O15 01 晚期肺癌能否从分子学指导下的治疗中获益 分子学分析指导下治疗晚期NSCLC全球III期研究 分层因素 PS 性别 既往 新 辅助治疗治疗 6周期 无维持治疗 无贝伐单抗主要入组条件 IIIB 湿性 IV期NSCLC PS0 1 可测量疾病 FFPE组织块并有蛋白表达数据计划入组 267例 254个事件 BeplerG etal 2013ASCOAbstract8001 招募 运输组织块 筛选符合条件受试者 主要终点 无进展生存 2 1 N 275 研究结果 PFS和OS ITT BeplerG etal 2013ASCOAbstract8001 PFS OS 针对已知靶点治疗的重要性 肺癌突变联盟 LCMC 研究 1007例肺腺癌检测10种驱动基因EGFR ALK MET KRAS HER2 AKT1 BRAF MEK NRAS PIK3CA MarkG K etal 2013WCLCPL 03 07 p 0 0001 EGFR敏感突变人群一线靶向治疗与化疗的比较 LUX Lung6 比较阿法替尼与吉西他滨 顺铂一线治疗EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌 一项仅在亚洲地区开展的多中心随机开放III期临床研究 WuYL etal 2013ASCOAbstract8016 研究结果 PFS ORR和DCR WuYL etal 2013ASCOAbstract8016 结论 LUX Lung6是迄今为止在EGFR突变人群中开展的最大规模的研究 进一步证明阿法替尼治疗有效且安全性可管理 临床获益多于标准化疗 ENSURE 比较厄洛替尼对照吉西他滨 顺铂一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者 主要终点 研究者评估的无进展生存期 PFS 次要终点 总生存 OS 客观有效率 ORR 疾病控制率 DCR 安全性 分层因素突变类型PS评分性别国家 计划73 PFS事件后进行中期分析 截止2012 7 20 由于厄洛替尼疗效明显优于化疗 独立数据监测委员会建议终止试验所有PFS事件后进行更新分析 截止2012 11 19 独立审查委员会 IRC 评估用于证实研究者的评估结果 YilongW etal 2013WCLCP1 11 021 研究结果 PFS 中期分析 截止2012 7 20 YilongW etal 2013WCLCP1 11 021 研究者评估 独立审查委员会评估 研究结果 EGFR突变类型亚组分析 厄洛替尼组中有1例患者是20号外显子突变 故未纳入此亚组分析 两种突变类型亚组分析均可见显著的治疗获益 其中19外显子缺失亚组获益更明显 CI 可信区间 YilongW etal 2013WCLCP1 11 021 研究结果 ORR和DCR 中期分析 更新分析 YilongW etal 2013WCLCP1 11 021 结论 对于EGFR突变的亚裔患者 厄洛替尼较化疗显著延长PFS 提高ORR DCR 且未出现新的不良事件 二线靶向治疗是否需要检测EGFR突变状态 EGFR野生型二线化疗与靶向治疗的对比 DELTA 比较厄洛替尼与多西他赛二 三线治疗EGFR野生型或突变型晚期NSCLC的随机III期研究 开放 多中心III期临床研究 41家中心 301例患者参与主要终点 PFS计划目标样本量280例 基于以下假设厄洛替尼PFS优于多西他赛 中位PFS 3 5mvs 2 5m HR0 714 0 05 双侧 0 80 次要终点 OS ORR 安全性 EGFR野生型或突变型分析 OkanoY etal 2013ASCOAbstract8006 AJCC第6版DELTA DocetaxelandErlotinibLungCancerTriAl OkanoY etal 2013ASCOAbstract8006 研究结果 PFS和OS EGFR未选择人群 OkanoY etal 2013ASCOAbstract8006 研究结果 PFS和OS EGFR野生型 结论 厄洛替尼与多西他赛相比 在EGFR未选择患者二三线治疗中未显示有延长PFS优势 在EGFR野生型亚组中 多西他赛较厄洛替尼显著延长PFS 但未转化为OS优势 CTONG0806研究 比较培美曲赛和吉非替尼2线治疗非鳞癌的EGFRWT晚期NSCLC患者的II期研究 多中心 随机 对照 开放 II期研究 主要终点 无进展生存期 PFS 次要终点 4 6个月PFS率 总生存期 OS 客观缓解率 ORR 生活质量 FACT L 安全性 EGFR和K ras突变状态及与治疗结果的相关性 QingZhou etal 2013WCLCAbstractO15 07 研究结果 PFS和OS QingZhou etal 2013WCLCAbstractO15 07 肺癌的免疫治疗 抗PD L1与PD 1药物癌症免疫治疗新途径 癌细胞逃避摧毁的一种方法 是通过在它的表面产生一种称为程序性死亡配体 1 PD L1 这种PD L1联接到一类免疫细胞T细胞的PD 1蛋白上 当PD L1与PD 1联接以后 T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号 研究人员假设 如给予肿瘤患者针对PD 1或PD L1的一种抗体蛋白质 将使前两种蛋白质不会联接 T细胞的功能也不会关停 MPDL3280A治疗局部晚期或转移性NSCLC的临床活性 安全性与生物标志物 MDPL3280A是以PD L1为靶点 阻断PD L1与其受体 包括PD 1和B7 1 相结合的人体单克隆抗体u c 未确认 确认 SpigelDR etal 2013ASCOAbstract8008 研究结果 PD L1IHC状态与疗效 SpigelDR etal 2013ASCOAbstract8008 1例患者组织学状态不清楚 结论 MPDL3280A在NSCLC患者中的总体耐受性良好 对于既往接受多次治疗的NSCLC具有活性 在鳞癌和非鳞癌中都观察到疗效 肿瘤PD L1表达与MPDL3280A单药的临床获益具有相关性 晚期非小细胞肺癌的三线化疗 为什么要给患者做三线化疗 可能受益的患者群体的增加 一般状况较好 肿瘤负荷小 既往治疗中经历的不良反应较轻 患者希望接受治疗的愿望超过了对于不良反应的恐惧 高效低毒细胞毒药物的临床应用 重要研究中实际入组三线患者的比例 Oncology2009 77 suppl1 113 121 JMEI研究中的三线治疗 广泛的非适应症应用 17 7 31 7 ofpatientsreceivedantineoplasticdrugsotherthanthosementionedabove JClinOncol2004 22 1589 1597 回顾性研究 三线化疗的有效率低 Whileerlotinibhadmediansurvivaltimesof6 3monthsand6 8monthsforsecond andthird linetreatments respectivelywhataboutcytotoxicdrugs LungCancer39 2003 55 61 健择三线治疗方案 Twentypatientswereenrolled 17patientsasthird linetherapy 3patientsassecond line Mean2 9cyclesweregivenperpatient Allpatientswereevaluablefortoxicityprofile and16wereevaluableforresponserate Grade3neutropeniaoccurredin2patients 10 thrombocytopeniain3 15 andanemiain1 5 After2cyclesoftreatment 2of16patients 12 5 hadapartialresponse ThemedianTTPwas2 1months andmediansurvivaltimewas7 5months The1 yearsurvivalratewas36 Salvage single agentchemotherapywithgemcitabinehasmodestactivity iswelltolerated JChinMedAssoc2005 68 4 163 166 S 1三线治疗 36patientswithadvancedorrecurrentNSCLCwerereviewedretrospectivelyattwoinstitutions S 1wasgivenorallytwicedailyondays1 28everysixweeks Thedosewasbasedonbodysurfacearea Mediannumberofcoursesgivenperpatientwastwo range1 10 NopatientachievedCR 4patients 11 1 achievedPR 10patients 27 hadSDand18patients 50 hadPD ThemedianPFSwas3monthsandthemedianOSwas15 2months Nograde4hematologicaltoxicitywasnoted Grade 3non hematologicaltoxicitieswereobservedin5patients 13 9 S 1monotherapyexhibitsactivitywithacceptabletoxicityasthird lineorsubsequentchemotherapy Oncologyletters1 147 150 2010 培美曲塞三线治疗 Third linetreatmentandbeyondthird line 1 JpnJClinOncol2009 39 1 27 32 2 LungCancer69 2010 323 329 3 ChinJLungCancer 2010 Vol 13 No 8 4 ChinJLungCancer 2012 Vol 15 No 2 5 ChinJLungCancer 2012 Vol 15 No 3 白蛋白结合型紫杉醇三线方案 疗效 PR n 6 28 6 SD n 10 47 6 PD n 5 23 8 ORR CR PR n 6 28 6 DCR CR PR SD n 16 76 2 UptoAugust31 2012 themedianPFSwas6months 安全性 临床病例 48岁女性 因憋气就诊2010年9月确诊左肺腺癌 左侧恶性胸腔积液 EGFR19外显子突变 2010年9月服用易瑞沙 2011年4月进展2011年5月至2013年11月 先后接受过的方案包括 多西他赛 培美曲塞联合卡铂 健择奈达铂爱必妥 二次易瑞沙 纳米紫杉醇贝伐单抗 放疗 阿法替尼 增量的凯美纳 2013年12月5日至今 阿法替尼联合爱必妥 治疗前后比较 多次TKI获益病例 老年男性 71岁 ECOG1分 EGFR状态不明确 重度吸烟史2008年7月31日我院右肺上叶切除术 病理腺癌 辅助化疗2009年9月左肾上腺转移一线厄洛替尼有效 因毒性无法耐受停药 7个月 二线埃克替尼治疗 2011 8 31 2013 9 6 2013 9 6培美曲塞联合顺铂2周期进展2013 10底白蛋白结合型紫杉醇6周期2014 2 17再次埃克替尼 获得赠药 疗效评估 疗效评估 晚期肺癌靶向治疗中可逆因素的处理 恶性胸腔积液及恶性心包积液血栓栓塞性疾病孤立肝转移病灶的射频消融孤立骨转移瘤的放疗孤立肾上腺转移瘤的放疗电解质紊乱 低钠血症的托伐普坦治疗止痛治疗止痛药物所致便秘及呕吐的治疗 临床病例 70岁女性 2010年12月体检时发现右肺上叶占位 在国外穿刺病理为腺癌 在预约就诊期间发现肝转移灶进展 遂回国治疗2011年3月至8月行力比泰联合卡铂方案6周期 评估稳定2011年6月29日行肝转移瘤射频消融治疗2011年8月18日开始服用易瑞沙至今期间于2013年7月4日复查右肺上叶肿物增大 行局部放疗目前疾病稳定 肝转移瘤射频消融前后 c met基因改变的晚期非小细胞肺癌临床相关性研究 针对驱动基因的肺癌靶向治疗 在NSCLC中已发现了近50种基因突变 其中已被确定为驱动基因的有EGFR ALK ROS1 KRAS BRAF等c met cellularmesenchymal epithelialtransitionprotein 细胞间充质 上皮转化因子有望成为NSCLC新的治疗靶点 c met基因 c met基因位于人类7号染色体长臂 7q31 该基因编码的蛋白具有酪氨酸激酶活性 其受体的配体是肝细胞生长因子 hepatocytegrowthfactor HGF Met HGF受体配体结合