多中心 前瞻性辅助治疗导致闭经的围绝经期女性乳腺癌患者月经状态变化的临床观察性研究 CBCSG009方案介绍

多中心 前瞻性辅助治疗导致闭经的围绝经期女性乳腺癌患者月经状态变化的临床观察性研究 CBCSG009方案介绍 复旦大学肿瘤医院陆劲松 化疗对月经的影响 化疗对于卵巢的功能具有一定的影响 通过对卵巢直接毒性作用卵巢受损的程度与患者接受治疗时的年龄 化疗方案以及药物累积剂量和疗程有关化疗中和 或化疗后单纯停经不是判断绝经状态的可靠指标化疗后患者不能正常排卵或月经来潮 但其卵巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复 月经状态判断相关指标 闭经时间 年龄 FSHE2 闭经 FSH 40U L且E2 10 20pg ml提示卵巢功能衰竭 自然绝经以60岁为界药物诱导停经年龄分界 12 24个月 总体而言年龄 闭经时间和FSH水平是最主要的判断月经状态的指标 绝经状态判断标准共识 中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2012 3 ImageInfo www wizdata co krNotetocustomers ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly Youmaynotextracttheimageforanyotheruse 中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识 停经定义对象分类 未接受化疗或内分泌治疗 没有因药物诱导停经 自然形成闭经者可根据NCCN标准判断月经状态 接受LH RH激动剂或拮抗剂者无法判断月经状态 将不在定义范围内 专家共识适用于我国部分乳腺癌患者在药物治疗前未达到停经状态 而在接受辅助全身治疗 化疗或内分泌治疗 后月经不再来潮者 子宫完整者 年龄 50岁 化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月 且雌二醇及FSH水平连续测定至少三次均达到绝经后水平者 年龄在45至50岁 化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月 且雌二醇及FSH水平连续测定至少三次均达到绝经后水平者 年龄小于45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大 原则上不适用本标准 上述标准中年龄可参考患者家族女性平均停经年龄做出个例调整 乳腺癌治疗前因各种原因导致 不能月经来潮 但卵巢尚保留 仍然能够分泌雌激素 年龄 50岁 化疗后满一年 且一年内至少连续三次测定雌二醇及FSH水平达到绝经后水平 年龄在45至50岁 化疗后满两年 且两年内至少连续三次测定雌二醇及FSH水平达均到绝经后水平 年龄小于45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大 原则上不适用本标准 永久性停经 绝经 判断标准共识 子宫不完整或子宫切除者 激素水平检测 时间间隔 1个月为宜绝经后参考值范围 激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响 可建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围原则上参考值暂推荐1FSH 40U L且E2 110pmol L 或 30pg ml 待国内临床资料的进一步积累后再作调整 依照上述推荐标准判断仍有疑问的患者 可结合双侧卵巢的经阴道超声探测声像 是否有残留卵泡结构等 辅助判断是否绝经 2012 3版更新 芳香化酶抑制剂使用意见 中国版 手术或者化疗前未绝经患者 在化疗后出现闭经者原则上建议先行予以SERM治疗 不推荐直接AI起始治疗 所有在服用AI期间的患者均应当采取有效的避孕措施 在接受AIs治疗过程中 一旦出现可能是月经的出血 应立即停药 同时进行E2 FSH水平测定和相关妇科 子宫 宫颈等 检查 如果临床诊断为月经回复 应终止AI治疗 或者双侧卵巢切除后继续服用AI治疗 对于大于45岁因治疗而导致停经者 符合上述的绝经判断标准者 可建议更换采用芳香化酶抑制剂治疗 但仍建议定期进行连续监测FSH以及雌激素水平检测 一旦定期测定的E2 FSH水平回复到绝经前水平 应当立即停用AI 或者双侧卵巢切除后继续服用AI治疗 对于小于45岁的患者不推荐单独使用AI 如想应用需同时联合卵巢去势 根据上述共识判断绝经状态 在此基础之上建议AIs使用如下 CBCSG009 该共识是基于文献和专家经验 其准确度尚需要进一步临床验证 和必要的修正 ImageInfo www wizdata co krNotetocustomers ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly Youmaynotextracttheimageforanyotheruse CBCSG009 多中心 前瞻性辅助治疗导致闭经的围绝经期女性乳腺癌患者月经状态变化的临床观察性研究 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 ImageInfo www wizdata co krNotetocustomers ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly Youmaynotextracttheimageforanyotheruse 研究目的 主要目的评估辅助治疗诱导闭经 根据 共识 标准判定绝经的乳腺癌患者换用芳香化酶抑制剂后的月经恢复率 为进一步验证和修正共识提供资料 次要目的评估依西美坦治疗辅助治疗诱导绝经患者的疗效和安全性 终点指标 主要终点指标月经恢复率次要终点指标无病生存期总生存期换用依西美坦前后子宫内膜厚度变化 研究设计 为多中心 前瞻性临床研究研究人群 雌激素受体阳性 术后辅助治疗导致闭经的早期乳腺癌妇女收集和分析符合入组条件的1200例患者的疗效和安全性数据 首次分析2013年12月30日之前收集的符合入组条件的患者计划31个研究单位入组 研究设计 符合入组标准者观察其月经状态变化根据 共识 判断符合绝经标准者换用依西美坦 并继续观察患者月经状态变化 不符合标准者继续服用SERM类药物随访 计划入组中心 研究流程图 计划入组1200例31个研究单位 依西美坦 25mg口服片剂患者在每天早餐后口服依西美坦 25mg 每日一次 入选标准 患者为女性 年龄 45岁 组织学或细胞学证实的早期乳腺癌 且术后病理证实ER阳性肿瘤 患者在诊断乳腺癌前有月经 患者入组时 年龄 50岁患者 辅助治疗诱导闭经时间不少于6个月 且最近一次性激素水平达到绝经水平 FSH 40U L且E240U L且E2 110pmol L 或 30pg ml 符合下列绝经标准者予以更换依西美坦 年龄 50岁 化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月 且雌二醇及FSH水平连续测定至少三次均达到绝经后水平者 年龄在45至50岁 化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月 且雌二醇及FSH水平连续测定至少三次均达到绝经后水平者 排除标准 原发灶ER阴性经他莫昔芬等SERM类药物辅助治疗后 接受依西美坦治疗前有局部复发或远处转移的证据 胸腹联合CT x线 骨扫描和肝脏超声 头颅CT扫描等 已行子宫或卵巢 单侧或双侧 切除者 通过放疗或药物去势者合并会影响性激素分泌增加的疾病 如腺垂体肿瘤等 因为下丘脑 垂体功能亢进 促性腺激素分泌增多 从而促进卵巢分泌雌激素增加 如卵巢肿瘤 由于卵巢功能亢进 可引起雌激素分泌增加如肺癌 胸腺癌等 腺垂体以外的组织分泌异源性促性腺激素 从而导致雌激素分泌增多 排除标准 合并会影响性激素分泌降低的疾病 例如 甲状腺功能亢进或减退 肝硬化 严重营养不良 先天卵巢发育不全 性激素合成酶缺陷 颅内肿瘤压迫 腺垂体萎缩等疾病伴随服用含有性激素的药品 保健品 饮料等 有酗酒 饮酒过量 药物成瘾或滥用等历史者 根据研究者的判断 存在严重疾病或异常实验室检查结果的证据 以致研究者认为这会从根本上影响受试者参与并完成研究的风险 或者妨碍对受试者的评价 既往的治疗 在签署知情同意书之前接受的所有抗乳腺癌治疗都应记录在CRF中 无论这些治疗是在何时进行的 其中应该包括 任何既往抗肿瘤药物治疗 如治疗方案编号 药物名称 每个药物的开始和结束日期 治疗原因 适应症 每次终止用药的原因 与癌症有关的外科手术 如手术名称和完成时间 所有在签署知情同意书之前14天内接受的其他药物治疗和非药物治疗 疗法 都应在病例报告表 CRF 中记录它们的开始日期 结束日期和适应症 筛选 基线访视 在筛选时将收集以下信息 评估结果 受试者自愿签署姓名和注明日期的书面知情同意书 服用依西美坦前资料收集采集人口学资料 乳腺癌既往病史及治疗史 既往 目前的病理学检查 原发灶的大小和病理分级 淋巴结状态 ER状态 手术日期 手术方式 放疗和化疗 月经情况 末次月经时间 伴随用药 SERM类药物治疗开始时间等 体格检查记录 包括坐位血压 身高和体重 实验室检查记录 血常规 红细胞计数 血红蛋白 白细胞计数 白细胞分类计数和血小板计数等 血生化 空腹或餐后 总胆红素 碱性磷酸酶 AST SGOT ALT SGPT GT 总蛋白 总血钙 血糖 肌酐 BUN 总胆固醇 HDL和甘油三脂 尿常规 pH和蛋白性激素水平检测 E2和FSH阴道B超 检测子宫内膜厚度 治疗期间和治疗结束时的资料收集安全性资料收集包括服用三苯氧胺期间第1 2年每6个月收集一次资料 以后每12个月一次 服用依西美坦后第1年每3个月收集一次资料 即收集第3 6 9 12月的资料 第2年每6个月收集一次资料 即每年第6 12个月的资料 以后每12个月收集一次资料 体格检查记录 包括月经状态 坐位血压 身高和体重 实验室检查记录 血常规 红细胞计数 血红蛋白 白细胞计数 白细胞分类计数和血小板计数等 凝血试验 PT APTT血生化 空腹或餐后 总胆红素 碱性磷酸酶 AST SGOT ALT SGPT GT 总蛋白 总血钙 血糖 肌酐 BUN 总胆固醇 HDL和甘油三脂 尿常规 pH和蛋白雌激素水平 前3个月每月检测1次 之后每半年检测1次阴道B超 检测子宫内膜厚度 换药后3个月 6个月各检测1次不良事件记录 主要为妇科事件 换药前后子宫内膜厚度变化 任何导致治疗停止的不良事件及任何严重不良事件 不良事件需记录起止时间 严重程度 处理 与药物关系及转归等 筛选 基线访视 患者的治疗 治疗方案 依西美坦25mg 天早餐后口服 依西美坦服用至少3个月月经恢复的判定 服用依西美坦期间出现阴道流血的患者应立即停用依西美坦 检测性激素水平结合卵巢B超结果中心专家委员会确认月经状态中心专家委员会成员包括陆劲松教授 上海肿瘤医院 郁琦教授 协和医院 各个分中心的一位指定负责专家组成 判定月经恢复的处理 若月经恢复者换用SERM类药物治疗 若排除月经恢复可能 则继续应用依西美坦 同时继续监测性激素水平 疗效评估 月经恢复 转换依西美坦治疗后重新出现阴道流血 经复查性激素水平 E2和FSH 结合卵巢B超结果确认卵巢功能恢复 无病生存期 患者入组至以下事件的首次发现日的时间无病生存相关事件包括随访中首发事件为局部复发 远处转移 第二原发癌症以及死亡事件中的任何一项 复发分为 同侧乳腺或腋窝淋巴结复发 局部 区域性 远处复发 如锁骨上淋巴结 远处 对侧乳腺疾病 恶性 第二原发癌 总生存期 定义为患者入组至死亡事件的发现日的时间 在基线水平和以后的随访中 对所测量和报告的病灶应使用同一测量方法和技术 当以影像学为基础的测量评估和临床检查两种方法都用来评估治疗的抗肿瘤作用时 最好使用影像学测量 安全性评估 安全性评估包括体格检查 实验室指标及不良事件记录 不良事件将采用NCI制订的CTCAE3 0版标准分级判定 监测转换依西美坦前后子宫内膜厚度变化任何导致治疗停止的不良事件任何严重不良事件 实验室安全性评估血常规 红细胞计数 血红蛋白 白细胞计数 白细胞分类计数和血小板计数等 凝血试验 PT APTT血生化 空腹或餐后 总胆红素 碱性磷酸酶 AST SGOT ALT SGPT GT 总蛋白 总血钙 血糖 肌酐 BUN 总胆固醇 HDL和甘油三脂 尿常规 pH和蛋白 不良事件 定义 患者或受试者使用一种药物或生物制品 或医疗器械 所发生的任何不期望的事件 该事件不一定与治疗或使用有因果关系 不良事件包括以下情况 所有可疑的药物不良反应所有由于过量 滥用 停药 过敏或毒性所引起的药物反应 明显的与疾病本身无关的反应 包括入选前存在的疾病加重损伤或事故 心理或体格检查异常 需要临床干预或进一步检查 需要临床干预或进一步检查的实验室检查值异常 除非这些异常与已经报告的临床事件有关 与临床事件有关的实验室检查异常 如黄疸病人的肝酶指标升高 应记录在临床事件报告的Comments内 而不另作不良事件报告 使用研究药物前存在的疾病 应再作为不良事件报告 除非其在不良事件报告期内加重或发作频度增加 严重不良事件 符合下列一项或多项标准的不良事件可定义为严重不良事件 死亡危及生命 即有立即死亡的危险 导致住院或延长住院时间永久性或严重致残 功能障碍导致先天性畸形 先天性缺陷 受试者终止或退出 受试者可能终止或退出治疗阶段的原因包括但不限