医学免疫学-T淋巴细胞介导的适应性免疫应答PPT课件

第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答 免疫应答 immuneresponse 指免疫系统识别和清除抗原的整个过程 1 分类 固有免疫 先天性免疫 非特异性免疫 适应性免疫 获得性免疫 特异性免疫 细胞免疫应答 由T细胞介导 体液免疫应答 由B细胞介导 2 适应性免疫应答的基本过程 识别阶段活化 增殖和分化阶段效应阶段 3 免疫应答发生的场所 外周淋巴器官或组织免疫应答起始过程 病原体等Ag进入血流或淋巴液 被APC捕获 处理 携带至外周淋巴器官的T细胞区 淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等 将抗原提呈给T细胞 免疫应答 第一节T细胞对抗原的识别 抗原识别 初始T细胞表面的TCR与APC表面的Ag肽 MHC分子复合物 pMHC 的特异结合 称为抗原识别 antigenrecognition TCR识别Ag的特点 1 TCR 识别APC表面的Ag肽 MHC分子复合物 pMHC 2 TCR识别Ag肽的MHC限制性 MHC限制性T细胞在识别APC提呈的抗原时 不仅识别抗原肽 还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子 TCR的MHC限制性识别示意图 外源性抗原 APC摄取 加工 处理 形成Ag肽 MHCII类分子复合物 表达于APC表面 供CD4 T细胞识别 内源性抗原 APC加工 处理 形成Ag肽 MHCI类分子复合物 表达于APC表面 供CD8 T细胞识别 一 APC向T细胞提呈抗原的过程 二 APC与T细胞的相互作用 一 T细胞与APC的非特异结合 Tcell AM APC AM配基 结合 可逆 短暂 TCR Ag肽 MHC分子 AM与其配体结合的作用 促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合Ag肽 LFA 1 CD2 ICAM 1 LFA 3 可逆过程 筛选特异性Ag肽 MHC的过程 二 T细胞与APC的特异结合 若TCR识别相应的Ag肽 MHC分子复合物 pMHC 后 则T细胞与APC特异结合 CD3传递抗原活化信号至胞内 LFA 1构象改变 与ICAM 1亲和力增高 稳定 延长APC与T细胞的结合 诱导抗原特异性T细胞的激活 增殖 免疫突触 Immunologicalsynapse TCR pMHC位于T细胞表面独特区域的中央 周围是一圈LFA 1 ICAM 1等相互作用的粘附分子 功能 1 增强TCR与pMHC相互作用的亲和力 2 促进T细胞信号转导分子的相互作用 信号通路的激活等 CD4和CD8分子 增强TCR与pMHC结合的亲和力协同刺激分子 维持和加强T细胞与APC的直接接触为T细胞活化提供协同刺激信号 MatureDCsextendpolarizedmembraneextensionstowardTcellsduringpriming 第二节T细胞的活化 增殖和分化 活化信号1 抗原特异性信号 活化信号2 协同刺激信号 细胞因子 IL 1 IL 2等 也是T细胞充分活化并增殖的重要条件 一 T细胞活化涉及的分子 一 T细胞活化的第一信号 抗原特异性信号 Th细胞表面TCR特异性识别Ag肽 MHC复合物产生的信号 CD3和辅助受体 CD4或CD8 分子的胞质段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化 CD3和辅助受体 CD4或CD8 分子的胞质段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化 二 T细胞活化的第二信号 协同刺激信号 APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体结合 促进APC与T细胞直接接触 产生T细胞活化的协同刺激信号 活化的T细胞 ICOS APC ICOSL T细胞获得信号1 但缺乏信号2 则为无能 anergy 或发生凋亡 通过阻断或加强活化信号2 可抑制或增强免疫应答 重要的正性共刺激分子 CD28 CD80 CD86促进IL 2基因转录和稳定IL 2mRNA 明显促进IL 2合成 重要的负性共刺激分子 CTLA 4 CD80 CD86限制T细胞过度激活 活化的APC和T细胞分泌IL 1 IL 2 IL 6 IL 12 IFN 等多种细胞因子激活T细胞 三 细胞因子促进T细胞充分活化 细胞因子促进T细胞充分活化 1 受体交联 膜表面TCR位置及构象改变 Lck和Fyn蛋白活化 CD3 链酪氨酸磷酸化 2 PTK 蛋白酪氨酸激酶 活化 Src家族 P56lck P59fyn及ZAP 70 二 T细胞活化的信号转导途径和靶基因 PLC 磷脂酶C 活化途径 了解 PIP2 水解 IP3 DAG 胞内Ca2 浓度升高 钙调磷酸酶 蛋白激酶 PKC 转录因子活化 T细胞活化信号转导 使转录因子 NFAT NF B AP 1 活化 进入核内 与靶基因调控区结合 增强启动子活性 细胞增殖与分化有关的基因转录 二 T细胞活化的信号转导途径和靶基因 编码T细胞效应分子基因 1 早期 核转录因子 NFAT NF B等 2 中期 多种CKs及其受体基因表达 最重要 IL 2及IL 2R 通过自分泌和旁分泌作用 诱导T细胞增殖 分化 T细胞活化涉及的靶基因 3 晚期 与细胞分裂有关的转铁蛋白分子表达MHCII类分子表达迟现抗原 黏附分子基因表达 三 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 静止 初始 T细胞表达中亲和力IL 2R T细胞活化表达高亲和力IL 2R 并分泌IL 2 分化为效应T细胞 Th CTL T细胞克隆增殖 IL 2与IL 2R T细胞增殖 IL 12 IL 2 IFN IL 4 Th0 Th3 Treg 负调节 TGF IL 4 10 初始CD4 T Th1 主要介导细胞IR Th2 主要介导体液IR IL 1 IL 6 Th17 固有免疫 炎症发生 Tfh再次免疫应答 1 CD4 T细胞的增殖分化 Tm再次免疫应答 IL 21 IL 6 三 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 CD4 T细胞前体 2 CD8 T细胞的增殖和分化 1 Th细胞依赖性 靶细胞协同刺激分子表达低 2 Th细胞非依赖性 靶细胞 DC 协同刺激分子表达高 A 经活化信号1 2激活的Th细胞分泌IL 2 A B B 经活化信号1激活的CTL细胞表达IL 2R IL 2与IL 2R相互作用使CTL克隆扩增 Th细胞依赖性机制一 A 经活化信号1 2激活的Th细胞促使APC表达B7等协同刺激分子 A B B 表达协同刺激分子的APC提供活化信号1 2激活CTL 分泌IL 2IL 2与IL 2R相互作用使CTL克隆扩增 Th细胞依赖性机制二 高表达协同刺激分子的病毒感染DC 可直接刺激初始CD8 T合成IL 2 增殖分化 2 Th细胞非依赖性方式 A 病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子 从而提供活化信号1 2 激活CTL并使其分泌IL 2 B IL 2与IL 2R相互作用使CTL克隆扩增 A B Th细胞非依赖性机制 分泌IFN IL 2 IL 12 TNF等 迟发型 型 超敏反应 细胞Ir 抗胞内感染和抗肿瘤 一 Th细胞的效应功能 一 Th1细胞的生物学活性 第三节T细胞的免疫效应和转归 IFN IL 2IL 12 M NK CTL IFN 促进Th1分化和抑制Th2TNF 靶细胞凋亡 IFN IL 2 IL 12 1 激活M IFN 促进表达MHC II 活化M 活化Th1表达CD40L 与M 上CD40结合 活化M 1 Th1细胞对M 的作用 2 诱生并募集M Th1细胞产生IL 3 GM CSF TNF LT MCP 1等细胞因子 活化M 的效应 杀伤胞内寄生病原体 进一步增强Th1细胞效应 分泌多种炎症细胞因子 引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的慢性渗出性炎症 2 Th1对淋巴细胞的作用分泌IL 2 促进Th1 CTL等增殖 放大免疫效应 分泌IFN 促B细胞产生具有强调理作用的抗体 增强M 对病原体的吞噬 3 Th1对中性粒细胞的作用分泌TNF LT 活化中性粒细胞 促进其杀伤病原体 二 Th2细胞的生物学活性 分泌IL 4 56 9 10 13 辅助B细胞介导的体液Ir 抗胞外菌感染 速发型 型 超敏反应 抗寄生虫感染 分泌IL 4 5 三 Th17细胞的生物学活性 分泌IL 17 IL 22 IL 21 刺激上皮细胞 内皮细胞和M 等分泌多种细胞因子 参与炎症反应和某些自身免疫病的发生 分泌IL 8 MCP 1募集活化中性粒和单核细胞 分泌G CSF GM CSF刺激骨髓产生并活化中性粒和单核细胞 分泌IL 1 IL 6 TNF 诱导局部炎症 四 Tfh的效应 分泌IL 21 表达CD40L和ICOS与B细胞表达的CD40和ICOSL相互作用 辅助B细胞在生化中心存活 增殖 促进B细胞分化为浆细胞 抗体类别转换及抗体亲和力成熟 1 效 靶细胞结合 效应性CTL高表达黏附分子 有效结合相应表达相应配体的靶细胞 效 靶细胞紧密接触 CTL胞质内的骨架结构 胞质颗粒等向靶细胞接触部位重新排列和分布 2 CTL的极化 3 致死性攻击 特异性直接杀伤靶细胞 使靶细胞裂解凋亡 二 CTL细胞的效应功能 一 CTL细胞的效应过程 效 靶细胞的结合 释放穿孔素 颗粒酶 颗粒溶解素 淋巴毒素等 细胞裂解 FasL Fas途径 细胞凋亡 直接特异性杀伤靶细胞 二 CTL杀伤靶细胞机制 CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道 G T细胞颗粒 Go 高尔基体 M 线粒体 N 核 CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡 活化的CTL表达FasL Fas FasL相互作用诱导靶细胞凋亡 CTL杀伤靶细胞的特点 CTL杀伤靶细胞具有抗原特异性 且受MHC I类分子限制 CTL能够连续杀伤表达相同抗原肽 MHC I复合物的靶细胞 杀伤效率高 三 特异性细胞免疫的主要生物学效应 一 抗胞内寄生微生物感染 二 抗肿瘤 三 免疫损伤作用 1 参与迟发型超敏反应 2 参与移植排斥反