第十一章-固体制剂1

散剂 颗粒剂 片剂 片剂包衣 第十一章固体制剂 1Solidpreparations 药剂学Pharmaceutics 第一节概述 固体制剂的共性 1 理化稳定性比液体制剂好 生产制造成本较低 服用与携带方便 2 制备过程前处理的单元操作经历相同 3 药物在体内首先溶解后才能透过生理膜 被吸收入血 常用固体制剂 散剂 powders pulveres 颗粒剂 granules 片剂 tablets 胶囊剂 capsules 滴丸剂 guttatepills 膜剂 films 一固体制剂的胃肠道行为特征 口服给药 崩解 溶解 生物膜 血液循环 不同剂型在体内的吸收路径 Noyes WhitneyEquation 药物溶出速度可用Noyes Whitney方程描述 dC dt KS CS C DS CS C V K D V 式中 K 溶出速度常数S 溶出界面面积D 药物的扩散系数CS 药物的溶解度 扩散边界层厚C 药物的浓度V 溶出介质的量 Noyes Whitneyequationwasfoundedin1897 whichrelatestherateofdissolutionofsolidstothepropertiesofthesolidandthedissolutionmedium Where istherateofdissolution Aisthesurfaceareaofthesolid Cistheconcentrationofthesolidinthebulkdissolutionmedium Csistheconcentrationofthesolidinthediffusionlayersurroundingthesolid Disthediffusioncoefficient Listhediffusionlayerthickness A Noyes 1866 1936 W Whitney 1868 1958 改善药物溶出速度的措施 1 增大药物的溶出面积 粉碎 崩解 2 增大溶解速度常数 加强搅拌 3 提高药物的溶解度 提高温度 改变晶型 制成固体分散物等 粉碎技术 药物的固体分散技术 药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积 难溶性药物 增加药物溶出表面积制成固体分散体环糊精包合物 OstwaldFreundlichequation 二 固体剂型的制备工艺流程图 药物 粉碎 过筛 混合 造粒 压片 颗粒剂 散剂 片剂 胶囊剂 溶液剂 混悬剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 丸剂 口服制剂吸收的快慢顺序 粉碎 crushing 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作 粉碎度或粉碎比 n 一 粉碎 crushing n D1 D2 D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度 功指数 workindex 是将无穷大 D1 的粒子粉碎成D2 100 m时所需的能量 功能指数小的物料可碎性或可磨性较好 它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一 1 粉碎 crushing 有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度 有利于各成分的混合均匀 有利于提高固体药物在液体 半固体 气体中的分散度 有助于从天然药物中提取有效成分等 粉碎操作的意义 2 粉碎机理 外加机械力作用破坏物质分子间内聚力冲击力 impact 脆性物料压缩力 compression 脆性物料剪切力 cutting 纤维物料弯曲力 bending 物料粗粉碎研磨力 rubbing 提高流动性 3 粉碎的能量消耗 粉碎操作能量利用率 1 粉碎与能量消耗之间关系1 Rittinger 1867 E S2 Kick 1885 E V3 Bond 1952 E LorE 1 r 1 2 球磨机 ballmill 冲击式粉碎机 impactcrusher 气流粉粹机 jetmill 粉碎设备 研钵 motar 4 粉碎机 水飞法操作方法 药物 水 细粉漂浮于水面或混悬于水中 混悬液 粗粉 研磨 水 研磨 倾出 较细粗粉 混悬液 合并 沉降 上清液 细湿粉 干燥 粉碎 极细粉 倾出 1 研钵 mortar 一般用瓷 玻璃 玛瑙 铁或铜制成 球磨机 2 球磨机 ballmill 在不锈钢 或陶瓷 制成的圆筒内 装有直径不同的钢球 或瓷球 当电机转动时 这些钢球 或瓷球 正好能从最高位置落下 使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎 故而将这种粉碎机械称为球磨机 球磨机 转速示意图 a 转速太慢 b 转速适当 c 转速太快 3 冲击式粉碎机 impactcrusher 万能粉碎机Almightycrusher 加料器 轮胎形流能磨 4 流能磨 Fluid energymills 利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用 特点 流体可以是空气 蒸汽或惰性气体 速度可达音速或超音速 由于粉碎过程中高压气流 170kPa 2070kPa 膨胀吸热 产生明显的冷却效应 可以抵消粉碎产生的热量 圆盘形流能磨 各种粉碎机的性能比较 二 筛分 筛分法 sievingmethod 是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法 筛分目的 是为了获得较均匀的粒子群 药筛 冲眼筛 编制筛 工业 振动筛 振荡筛 冲眼筛 编制筛 振动筛 振荡筛 筛分操作要点 药粉的运动方式与运动速度 药粉厚度 粉末干燥程度 药筛的标准以网孔尺寸为基本尺寸 以筛孔内径大小表示 m 表示 工业用筛常用 目 表示 目是以一英寸 25 4mm 长度上所含筛孔数目的多少 中国药典 2005版标准筛规格 二 混合与捏合 混合 mixing 将两种以上组分的物质均匀混合的操作 混合操作以含量的均匀一致为目的 是保证制剂产品质量的重要措施之一 混合度 degreeofmixing 是表示物料混合均匀程度的指标 大小介于0 1之间 一 混合 LaceyEquation 混合度表示 Xi 某一组分在第i次抽样中的分率 两组分完全分离状态下的方差 两组分完全混合状态下的方差 标准差或方差 混合机制 对流混合剪切混合扩散混合 三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行 而是相互联系的 混合的影响因素 物料粉体性质的影响 粒径 粒子形态 密度 设备类型的影响 混合机的形状及尺寸 内部插入物 材质及表面情况等 操作条件的影响 物料填充量 装料方式 混合比 混合机转动速度及混合时间等 离析 segregation 使已混合好的物料重新分层 降低混合程度 离析是与粒子混合相反的过程 阻碍碍良好的混合 均匀混合措施 组分的比例 组分比例相差过大时 应采用等量递加混合法 又称配研法 混合 即量小药物研细后 加入等体积其它药物细粉混匀 如此倍量增加混合至全部混匀 再过筛混合即成 组分的密度 若密度及粒度差异较大时 应将密度小 质轻 或粒径大者先放入混合容器中 再放入密度大 质重 或粒径小者 并选择适宜的混合时间 组分的粘附性与带电性一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底 量少或易吸附者后加入 因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合 通常可加少量表面活性剂 润滑剂作抗静电剂 含液体或易吸湿性的组分处方中有液体组分时 可用处方中其它组分 磷酸钙 白陶土 蔗糖和葡萄糖等 吸收该液体 若有易吸湿性组分 降低环境湿度 45g樟脑 179 55g水杨酸苯酯 42 6 形成低共熔混合物eutecticmixture低共熔现象 将二种或二种以上药物按一定比例混合时 在室温条件下 出现的润湿或液化现象 Aeutecticoreutecticmixture isamixtureatsuchproportionsthatthemeltingpointisaslowaspossible andthatfurthermorealltheconstituentscrystallizesimultaneouslyatthistemperaturefrommoltenliquidsolution eutecticpoint Thecompositionandtemperatureatwhichittakesplace 实验室的混合方式 搅拌 研磨 过筛大批量生产时的混合方式 搅拌和容器旋转方式 搅拌混合1 混合方法研磨混合过筛混合 容器旋转型混合机容器固定型混合机 V型混合机 双锥型混合机 带式搅拌混合机 2 混合设备 锥型螺旋搅拌混合机 混合方式与设备 V型混合机 双锥三维运动混合机 外形图 双锥三维运动混合机 结构图 主动轴 从动轴 万向节 锥形圆筒 固定轴 混合槽 搅拌桨 搅拌槽式混合机 锥型螺旋搅拌混合机 减速器 制粒 在医药生产中广泛应用的制粒方法可以分为三大类 湿法制粒 应用最为广泛干法制粒新型制粒法喷雾制粒液相中晶析制粒 一 湿法制粒 一 概述定义 湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂 靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法特点 湿法制成的颗粒经过表面润湿 具有颗粒质量好 外形美观 耐磨性较强 压缩成型性好等优点 在医药工业中应用最为广泛 湿法制粒工艺1 挤压制粒法 extrusiongranulation 2 转动制粒法 rotationalgranulation 3 高速搅拌制粒法 high speedmixinggranulation 4 流化床制粒法 fluidizedbedgranulation 5 复合型制粒法 mixedgranulation 湿法制粒机理湿法制粒首先是黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿 是粉粒间产生黏着力 然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒的方法 经干燥后最终以固体桥的形式固结 一 挤压制粒法 extrusiongranulation 1 定义挤压制粒亦可称为软材过筛制粒 系将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂或润湿剂制成软材 然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法 挤压过筛制粒流程制粒设备 螺旋挤压式制粒机 旋转挤压式制粒机 摇摆挤压式制粒机 粘合剂或润湿剂 制软材 湿颗粒 原辅料 挤压过筛 2 制备工艺 轻握成团 轻压即散 1 制软材药物与辅料的混合粉末混合均匀后加入液体粘合剂 以 握之成团 触之即散 为宜 2 制湿颗粒 软材过筛制粒法 手工制粒 用手将软材握成团块 手掌压过筛网即得 适用于小量生产 机械制粒 单次制粒和多次制粒 3 制软材设备 槽形混合机 槽形混合机性能及特点一般用在称量后 制粒前的混合 与摇摆式颗粒机配套使用 目的是使物料达到均匀的相互分布 以保证药物剂量准确 在干粉混合过程中要加粘合剂或润湿剂 一般装料约占混合槽容积的80 摇摆式颗粒机 制粒部位 接触物料部位 外观部位全部采用不锈钢制作 符合GMP标准规范 结构简洁 运转平稳 密封性好 操作方便 造型美观 根据药品要求 选择合适的筛网 即可生产各种规格的颗粒 电机经过皮带传动带动减速器的蜗杆 经齿轮传动变速 电机一方面进行动力传动 另一方面蜗轮上曲柄的旋转使之配合的齿条上下往复运动 齿条上下往复运动使之啮合的齿轮摇摆运动 摇摆式颗粒机运行时 加料量和筛网的位置直接影响制得颗料的质量加料斗中加料量多而筛网夹得比较松时 由于滚筒旋转时能增加软材的黏性 制得的颗粒粒子粗且紧密 反之 则制得的颗粒粒子细且松软增加黏合剂浓度或用量 或增加软材通过筛网的次数 均能使制得的颗粒坚硬 图挤压式制粒机示意图 a 螺旋挤压制粒机 b 旋转挤压制粒机 c 摇摆式制粒机 3 挤压式制粒的特点 颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其用量调节 颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节 可制得粒径范围在0 3 30mm左右 粒度分布较窄 制粒过程中经过混合 制软材等 程序多 劳动强度大 不适合大批量生产 制备小粒径颗粒时筛网的寿命较短等 二 转动制粒法 rotationalgranulation 转动制粒系在药物粉末加入一定的量的黏合剂 在转动 摇动 搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法 多用于药丸的生产 可制备2 3mm以上大小的药丸 由于粒度分布较宽 在使用中受到一定限制 图转动制粒机示意图 a 圆筒旋转制粒机 b 倾斜锅 图离心制粒机示意图 制粒设备 转动制粒机 离心制粒机等 搅拌 转动 摇动 原辅料 粘合剂或润湿剂 湿颗粒 转动制粒流程 二 高速搅拌制粒法 high speedmixinggranulation 高速搅拌制粒法系指将药物粉末和辅料加入高速搅拌制粒机的容器内 搅拌混匀后加入粘合剂搅拌制粒的方法 图高速搅拌制粒机示意图 在一个容器内进行混合 捏合与制粒过程 工序少 操作简单 快速 可避免粉尘飞扬 防止交叉污染 不能进行干燥 与传统制粒工艺比 粘合剂用量少 干燥时间短 1 高速搅拌制粒的特点 缺点 颗粒的粒度分布宽 制粒过程中导致物料发热 对热敏性药物不适宜 2 高速搅拌切割制粒流程 搅拌浆 切割刀 原辅料 大颗粒 切成小颗粒 粘合剂或润湿剂 搅拌桨与剪切桨转速混合 制粒程序与时间制粒锅内装量 体积的二分之一左右粘合剂的种类与用量 3 高速搅拌切割制粒工艺需考虑因素 搅拌桨与制料锅底部形成间隙 搅拌叶面成一定角度 确保物料成半流动的翻滚状态 达到充分混合 随着粘合剂的加入 物料逐渐湿润 物料形状发生变化 搅拌桨的旋转运动产生涡流 使物料翻动扩碰撞 处于物料翻动必经区域的剪切桨可将团块状物料充分打碎成颗粒 同时在三维运动中经过挤压 碰撞 摩擦 剪切和捏合 使粒子更均匀 细致 最终形成稳定状颗粒 4 高效混合制粒机工作原理 5 高效混合制粒机工作流程 工作时 先将原 辅料按处方比例加入到盛料桶中 并启动搅拌电机将干粉混合1 2分钟 待混合均匀后加入黏合剂将变湿的物料再搅拌4 5分钟 做成软材启动制粒电机 利用高速旋转的制粒刀将湿物料切割成颗粒状 高效混合制粒机采用卧式圆筒结构 结构合理 充气密封驱动轴 清洗时可切换成水 流态化造粒 成粒近似球形 流动性好 较传统工艺减少25 粘合剂 干燥时间缩短 每批次干混2分钟 造粒1 4分钟 工效比传统工艺高4 5倍 在同一封闭容器内完成 干混 湿混 制粒 工艺缩减 符合GMP要求 1 定义 流化床制粒法系指使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态 黏合剂液体由上部或下部向流化室内喷入使粉末聚结成颗粒的方法 简称流化制粒或沸腾制粒 三 流化床制粒法 fluidizedbedgranulation 流化沸腾制粒法流程 沸腾状态 原辅料 湿颗粒 干颗粒 粘合剂或润湿剂 流化喷雾制粒 3 流化制粒机 沸腾干燥制粒机 其工作原理是用气流将粉末悬浮 即使粉末流态化 再喷入黏合剂 使粉末凝结成颗粒由于气流的温度可以调节 因此可将混合 制粒 干燥等操作在一台设备上完成 又称为一步制粒机 流化制粒机 由空气预热器 压缩机 鼓风机 流化室 袋滤器等组成流化床多采用倒锥形 以消除流动 死区 气体分布器通常为多孔倒锥体 上面覆盖着60 100目的不锈钢网流化床上部设有袋滤器以及反冲装置 以防止袋滤器堵塞 工作过程经过滤净化后的空气由鼓风机送到空气预热器 预热至规定温度 60 左右 后 从下部经气体分布器和二次喷射气流入口进入流化室 使物料流化 之后 将黏合剂喷入流化室 继续流化 混合数分钟后 即可出料 湿热空气经袋滤器除去粉末后排出流化制粒机制得的颗粒粒度多为30 80目 流化制粒机 3 流化床制粒的特点 在一个台设备内进行混合 制粒 干燥 甚至包衣等操作 简化工艺 节省时间 劳动强度低 制得的颗粒为多孔性柔软颗粒 密度小 强度小 且颗粒的粒度分布均匀 流动性 压缩成形性好 如原 辅料之间密度相差太大 流化中易分层 造成成分含量不均匀 五 复合型制粒法 mixedgranulation 复合型制粒法是将搅拌制粒 转动制粒 流化床制粒等各种制粒技能结合在一起 使混合 捏合 制粒 干燥 包衣等多个单元操作在一个机器内进行的新型设备 多以流化床为母体进行的多种组合 二 干法制粒 1 定义干法制粒 drygranulation 是将药物和辅料的粉末混合均匀 压缩成大片状或板状后 粉碎成大小适宜的颗粒的方法 常用于热敏性物料 遇水易分解的药物 2 原理该法不加入任何黏合剂 依靠机械压缩力的作用 分子间作用及表面液膜作用 使粒子间产生结合力 从而使药物细粉从小的粒子增长成大的药物颗粒 注 具一定相对密度的中药提取液 经喷雾干燥得到干浸膏粉 添加一定辅料后 以干挤制粒机压成薄片 再粉碎成颗粒 该法所需辅料少 有利于提高颗粒的稳定性 崩解性和溶散性 一般干浸膏粉加0 5 1倍辅料即可 应用该法的应用关键是寻找适宜的辅料 辅料既要有一定的粘合性 又不易吸潮 如乳糖 预胶化淀粉 甘露醇 水溶性的丙烯酸树脂及纤维素衍生物等 主药 辅料 工艺流程 粉碎 过筛 粉碎 压块 混合 整粒 3 干法制粒工艺及流程压片法滚压法 滚压干法制粒 国内机器存在的主要问题 压辊冷却 压辊强度 4 特点 为环保式制粒工艺 节能无污染 方法简单 所需设备少 占地面积小 省工省时 解决了溶剂制粒的防爆问题 逸尘严重 易造成交叉污染 不利于劳动保护 压制颗粒的溶出速率较慢 故不适用于水溶性药物 三 其他制粒法 一 概述1 定义喷雾制粒是将用于制粒的原辅料与黏合剂混合 不断搅拌成含固体量为50 60 的均匀混悬液 再用泵将此混悬液通过高压泵嘴或甩盘输入到特殊的雾化器中雾化形成细微液滴 使在热空气流中干燥得到近似球形的细小颗粒的方法 喷雾制粒 2 喷雾制粒的特点 在数秒钟内即完成药液的浓缩与干燥 原料液含水量可达70 80 以上 由液体直接得到粉状固体颗粒 干燥速度快 适合于热敏性物料 粒度约在30至数百微米 堆密度约在200 600kg m3的中空球状粒子较多 具有良好的溶解性 分散性和流动性 设备成本高 能耗大 黏性较大料液易黏壁而使用受到限制 喷雾干燥制粒流程 原辅料 混合浆 液滴 干颗粒 雾化器 粘合剂或润湿剂 二 液相中晶析制粒法 sphericalcrystallizationmethod 液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法 因其颗粒形状为球形 故也称为球形晶析制粒法 简称球晶制粒法 sphericalcrystallizationmethod 1 制备方法先将药物溶解于液体架桥剂与良溶剂的混合液中制成药物溶液 然后在搅拌下将药物溶液注入于不良溶剂中 同时药物析出结晶 药物结晶形成球状颗粒 液体架桥剂可根据需要或加至不良溶剂中或析出结晶后再加入 图球晶制粒示意图 2 球晶制粒的特点 在一个过程中同时进行结晶 聚结 球形化过程 制备的球形颗粒具有很好的流动性 填充性和压缩成形性 省工 省料 省能 重现性好 应用前景广阔 利用药物与高分子的共沉淀法 可制备功能性球形颗粒 第三节散剂 散剂 Powders 系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂 可外用也可内服 其分类有如下三种方法 按组成药味多少来分类 单散剂 复散剂 按剂量情况来分类 分剂量散与不分剂量散 按用途来分类 溶液散 煮散 吹散 内服散 外用散等 一 概述 散剂粒度要求 口服散为细粉 全过五号筛 80目 180 m 95 过六号筛 100目 150 m 儿科 局部用散为最细粉 全过六号筛 100目 150 m 95 过七号筛 120目 125 m 眼用散为极细粉 全过九号筛 200目 75 m 1inch 2 54cm 1foot 12inches 1foot 30 48cm 1foot3 28316 8cm3 28 3L 粉碎程度大 比表面积大 易于分散 起效快 外用覆盖面积大 可以同时发挥保护和收敛等作用 贮存 运输 携带比较方便 制备工艺简单 剂量易于控制 便于婴幼儿服用 散剂具有以下一些特点 飞散性 附着性 团聚性 吸湿性 不利 二 散剂的制备 一 散剂制备的工艺流程 药物 辅料 粉碎 筛分 混合 分剂量 质量检查 包装 散剂 物料 前处理 将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度 分剂量将混合均匀的物料 按剂量要求分装过程 常用的方法 目测法 重量法 容量法 西晋越窑龙首药勺 吸湿性散剂的比表面积较大 有较大的吸湿性和风化性 严重影响散剂的质量以及用药的安全性 因此 散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容 临界相对湿度 criticalrelativehumidity CHR 空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮 是水溶性药物的特征参数 不同水溶性药物混合后 混合物的CRH约等于各组分CRH的乘积 因此 这类药物混合或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮 质量检查与包装储存 Thecriticalrelativehumidity CRH isdefinedastherelativehumidityofthesurroundingatmosphere atacertaintemperature atwhichthematerialbeginstoabsorbmoisturefromtheatmosphereandbelowwhichitwillnotabsorbatmosphericmoisture Whenthehumidityoftheatmosphereisequalto orisgreaterthan thecriticalrelativehumidityofasampleofsalt thesamplewilltakeupwateruntilallofthesaltisdissolvedtoyieldasaturatedsolution Allwater solublesaltsandmixtureshavecharacteristiccriticalhumidities itisanuniquematerialproperty Thecriticalrelativehumidityofmostsaltsdecreaseswithincreasingtemperature Mixturesofsaltsusuallyhavelowercriticalhumiditiesthaneitheroftheconstituents 中国药典 散剂质检项目 1 外观均匀度2 粒度3 干燥失重4 装量差异5 无菌6 微生物限度 粒度7号筛 120目 125微米 均匀度取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2 将其表面压平 在亮处观察 应呈现均匀色泽 无花纹 色斑 干燥失重105 2 水分取供试品照水分测定法测定 除另有规定外 9 0 装量差