高血压的药物治疗

高血压的药物治疗高 血 压 不仅是独立的疾病，而且是心脑血管病最主要的危险因素。已有大量的证据表明，降压治疗可以降低心血管急性事件发生。如何提高降压疗效，减少并发症，改善生活质量，世界卫生组织、高血压联盟、世界各国都制定了基本原则相似的高血压防治指南，制定及不断修正了降压药物的合理用药方案，以提高高血压的疗效。 一、 氯沙坦与福辛普利、卡托普利氯沙坦与福辛普利、卡托普利治疗老年高血压病2-3级是安全有效的，氯沙坦和福辛普利、卡托普利一样除了有效地降低体循环阻力外，还可调节肾内血UAER减少以及Cr-C肾小球滤过率(GFR)增加。老年高血压2-3级常伴有不同程度的靶器官损害，早期肾功能受损往往血肌ff水平不高，即所谓的肌配盲区，但GFR已经减低。此时在选择治疗高血压病老年患者的药物时，兼顾减少微量白蛋白提高GFR，保护了肾功能即发挥了保护心脑等其它靶器官作用。JNC 7 也明确指出，ACEI在高血压治疗中，对合并心力衰竭、心肌梗死、慢性肾病、预防脑卒中复发患者拥有强的适应症，SAVE临床试验证明，卡托普利使AMI总死亡率的危险性下降19%。 FAMIS研究显示，ACEI(福辛普利一蒙诺)可使心肌梗死死亡率和严重心力衰竭的发生率下降43%。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)具有ACEI类似的作用，JNC 7 在肯定ARB降压效益同时，还可以作为对ACEI不能耐受的替代药物。微量白蛋白尿既是高血压血管重塑的指标，又是老年人高血压病靶器官损害的发病率及死亡率的独立危险因素，GFR是肾损害的早期信号，氯沙坦不良反应发生率低，少有头昏、疲乏等轻度低血压反应(1.9%)，未见有咳嗽。长半衰期的ACEI(福辛普利)与ARB具有恒定血药浓度，更适合老年高血压血压波动大、易并发靶器官损害的特点，使治疗的血压谷/峰比相对稳定。卡托普利具有降压效果快、半衰期(2-4h )短的特点，它的血药浓度不如前二者稳定，肾内异常血液动力学不利于更好改善肾功能。Weber等研究认为长期使用氯沙坦具有缓慢的降压作用，适合老年人高血压血压波动大的特点。本研究表明，氯沙坦和福辛普利、卡托普利一样除了有效地降低体循环阻力外，还可调节肾内血管使UAER减少以及肾小球滤过率增加，前两者比后者在肾内作用更为显著。另外，氯沙坦的代谢产物65%从肠道中排泄。福辛普利可通过代谢产物肝、肾两种途径清除，从而减轻肾脏排泄负荷，同时可较好地预防肾功能损害，一“。而卡托普利则不具有这种代谢特点。Chan等研究表明氯沙坦对老年高血压患者有良好的疗效，能有效地逆转左室肥厚。氯沙坦消除Ang 作用后，扩张外周血管，减轻前后负荷，使心力衰竭的血流动力学得到改善，能发挥相似于ACEI的作用，有效地预防心血管事件的发生，而且，氯沙坦安全性好，血药浓度相对恒定，费用适当，给药次数简单，能增加病人的顺应性，适合老年高血压病人易发生心力衰竭的特点。因此，在治疗老年高血压时已成为具有吸引力的药物，被老年人广泛接受。钙拮 抗 剂 对肾脏的保护作用主要通过降低体循环血压进而改善肾小球的“高压、高流量、高滤过”来达到的。这种保护作用属纯粹的压力相关性获益。它们对肾保护昨用的大小主要取决于其降压的幅度与降压的质量。因此，就单药治疗而言，降压幅度大且能24 h平稳降压的钙拮抗剂，对肾脏的保护作用肯定优于那些降压幅度小且降压平稳度差的钙拮抗剂。不过，在目前强调通过联合用药使血压达标且平稳的背景下，各种钙拮抗剂，包括短效心痛定都可能有其用途。二、 钙剂 钙离子拮抗剂(CCBs)包括二氢毗陡类和非二氢毗陡类，两者均可通过血流动力影响高血压患者的肾小血管自动调节功能，但非二氢毗陡类的作用较轻。肾功正常时肾脏可通过肾小血管自动调节保持肾血流、肾小球内压和肾小球滤过率恒定。CCBs的作用主要扩张肾小球入球小动脉。肾功能损害早期，用CCBs后血压下降，人球小动脉代偿性扩张，肾小球滤过率可维持正常，使升高的肌配下降。美国肾脏与高血压研究(AASIC)证实氯氨地平短期防止肾小球滤过功能减退的作用较好。但长期肾小球滤过率增高损害肾脏，高血压肾硬化时肾功能失去代偿，最后必将出现肾功恶化。有报告称氯氨地平使高血压肾硬化患者的肾功能恶化;但最新报告称ARB与氯氨地平合用减少尿蛋白比单用ARB好。非二氢毗pQ类如地尔硫卓、维拉帕米等对血流动力影响较小，因而较二氢毗咙类CCB好。无论是哪类CCB，重要的是最好与ACEI或ARBs合用疗效更好。ACEI和ARBs的作用与CCBs相反，主要扩张出球小动脉，使肾小球内压下降，这对肾脏起到了良好的保护作用。1. 对高血压病患者肾脏保护最重要也最有效的措施是有效地控制血压，二氢毗吮类钙拮抗剂的降压作用显著强于非二氢毗Pt类。2. 有效地控制血压并非保护肾脏的孤立因素，高血压病患者肾损伤的程度与肾小球高压和(或)肾小球肥厚的程度的关系比血压升高的水平更密切，尽管控制高血压可保护肾功能，但改善肾内血流动力学调节，抑制肾内高压力、高灌注、高增殖才能提供更好、更全面的肾保护作用。在这方面，不同类型的钙拮抗剂作用有区别。多数二氢毗咙类钙拮抗剂主要扩张人球小动脉，对出球小动脉的扩张作用很小，结果全身血压可能更多地传导至肾小球，使肾血浆流量增加、滤过压升高，对肾小球毛细血管内压的影响则取决于全身血压的降低和压力传输之间的净效应。非二氢毗AZ类如地尔硫卓、维拉帕米对人、出球小动脉均有扩张作用，可降低肾毛细血管内压，抑制高血压引起的肾内“三高”现象强于二氢毗吮类，更好地保护肾功能。3. 除血流动力学因素外，钙拮抗剂可能还通过其他机制对肾脏发挥保护作用，如抑制系膜细胞增生和蛋白合成，抑制肾单位肥大;阻断血管紧张素I的促系膜对血液大分子物质的转运、捕获作用;抑制生长因子的促有丝分裂作用等，在这些方面，非二氢毗咤类的作用强于二氢毗咤类。临床研究也证实，非二氢毗AA类拮抗剂的肾保护作用比二氢毗咙类强，而且还有与其降血压作用无关的降低蛋尿、延缓糖尿病肾病恶化的作用。4. 短效二氢毗咤类钙拮抗剂对肾脏的保护作用远逊于长效制剂。总之 ，对高血压病患者肾脏的保护，应根据是否合并肾损害、肾损的程度(尤其是蛋白尿、血肌配).并存症(特别是糖尿病、高尿酸血症等)选择合适的钙拮抗剂。钙离子拮抗剂(CCBs)可选择性扩张人球小动脉，服药后肾小球血流量、肾小球滤过率维持不变或增加，这对保护肾功能是有益的。然而，一些资料提示肾血流量增加可通过升高肾小球滤过压而加速肾小球硬化的进程。一些新研发的具有肾血管选择性的CCBs能同等程度的扩张入球及出球小动脉，在增加肾血流量的同时不升高肾小球滤过压，可能对肾功能有保护作用。目前尚无证据显示长期服用CCBs可损害肾功能。长期服用CCBs是安全的，但对有肾功能损害的高血压患者应首选ACEI，如血压控制不良，再加用CCBs。联合治疗是血压达标的关键：在大多数抗高血压试验中，为使血压达标，均使用两种或两种以上降压药，如英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)，糖尿病合适控制血压试验(ABCD)，血压目标研究(HOT)，非洲美国人肾脏病与高血压研究(AASK)，厄贝沙坦糖尿病肾病试验(IDNT)，VAI。UE等试验使用了24种降压药。联合治疗组合方案优劣比较；ASCOT随机用基础氨氯地平或阿替洛尔治疗，血压未达标的分别加培哚普利或苄氟噻嗪。结果氨氯地平培哚普利的组合方案明显降低心血管事件，优于阿替洛尔苄氟噻嗪的组合方案。收缩期高血压联合治疗避免心血管事件试验(ACCOMPI，1SH)是真正意义上的第一个初始联合治疗收缩期高血压的临床试验，比较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)+氨氯地平和ACEI+利尿剂的组合方案的效果。结果，ACEI+氨氯地平组合方案优于后者，明显降低了复合心血管事件J。但ACEI为基础的组合方案不一定完全适合于中国高血压患者的治疗，中国病人对ACEI耐受性值得思考，其咳嗽发生率1030，香港报道达50。该试验入选的对象是以老年人为主的收缩期高血压患者。对伴危险因素的轻中度高血压患者是否同样有益，尚需进一步研究。CHIEF是国家十一五科技支撑计划课题，是国家科技部立项和资助的项目，是国际上第一个以CCB为基础的联合降压治疗大型综合干预临床试验，包括了起始小剂量联合降压、适度调脂和生活方式综合干预。150家单位联合攻关，计划随机12 000例高血压伴心血管危险因素的患者，起始用小剂量氨氯地平(安内真25 mgd)+替米沙坦(安内强40 mgd)或氨氯地平(25 mgd)+复方阿米洛利(安内亚半片d)，如血压未达标，研究药物可逐渐加鼍，此后未达标还可加其他降压药。主要研究终点是心血管事件。计划治疗随访34年，预期氨氯地平+替米沙坦组合治疗方案血压控制率达到75以上，可能进一步降低心血管事件，减少糖尿病的发生危险和改善生活质量。氨氯地平降压作用强，减少心血管事件证据明确。替米沙坦为长效血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，保护靶器官作用较强对糖脂代谢无不良影响，且无咳嗽等不良反应，最近发布的脑卒中二级预防试验(PROFESS)结果提示，替米沙坦与安慰剂比较，可降低脑卒中风险12。故氨氯地平与替米沙坦联合应用，可能是一种适合中国高血压患者的最佳治疗方案。CHIEF研究于2006年中标，2007年3月启动研究，10月开始随机治疗病人，至2008年7月20日已随机治疗患者8000例，计划于2008年12月前完成随机任务12 000例，研究结束于2011年。届时将对氨氯地平+替米沙坦组合方案的优势做出循证评估。最近德国专家发表了“以二氢毗啶类CCB为基础的联合治疗心血管高危患者的高血压有效管理”的文章，也提出以二氢吡啶类CCB为基础的联合治疗，对慢性肾病、糖尿病、冠心病等心血管高危患者均可能是适用的。高血压是重要公共卫生问题，是心脑血管病最主要的危险因素。预防脑卒中是我国心血管病防治的重点，降压治疗是预防脑卒中的根本。而联合治疗是降压达标的关键，以CCB为基础的联合治疗符合国情，二氢吡啶CCB氨氯地平+替米沙坦联合治疗方案可能是最佳优化方案之一，期待我国CHIEF研究的验证。三、 受体阻滞剂高血压病本身是一个发病机制极为复杂，至今尚未完全明了的一个缓慢进展的心血管综合征。在评价某一类药物的治疗时，无论是传统的前瞻性随机临床实验还是现代的荟萃分析方法，都有可能存在偏差。Lindholm的荟萃分析主要纳人了老年高血压患者，而且将主要是阿替洛尔的研究结果扩大到所有的R受体阻滞剂，以偏概全，在方法学上可能存在缺陷。关于受体阻滞剂降压地位的争论，可能还会继续下去。2006年3月在土耳其召开的高血压防治讨论会上，与会专家对Lindholm等荟萃分析的共识:(1)凡属无合并症的高血压患者，可将0受体阻滞剂用作二线药物;(2)心肌梗死后、心绞痛心力衰竭的高血压患者必须用R受体阻滞剂;(3)对新发高血压患者，要避免用阿替洛尔，但可改用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔。许多大规模临床治疗试验，例如美托洛尔与噬嗦利尿剂研究(MAPHY)、香港前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、卡托普利预防研究CAPP、新旧药比较研究(STOP-2)，已经充分说明R受体阻滞剂可作为一线降压药物。Bplt荟萃分析显示，受体阻滞剂在降低血压和心血管危险方面与钙拮抗剂或转换酶抑制剂(ACED相当。在另一项比较受体阻滞剂与ACEI或二氢毗吮类钙拮抗剂治疗高血压临床试验的荟萃分析中(Staessen, 2001)，也显示受体阻滞剂有相似的心血管保护作用，在减少心肌梗死和心脏性碎死方面甚至更有益。受体阻滞剂的降压效果并不是特别明显，然而其却是高血压病治疗以及其他心血管病治疗中的重要药物。首先，高血压病的官的损害，其中交感神经兴奋对于靶器官，特别是心力衰竭发生和发展过程中起着重要的作用。因此1，阻滞剂对靶器官的保护有着重要的作用。其次，很多降压药可以反射性的兴奋交感神经。合用PI受体阻滞剂，可以更有效的降压，同时减少药物的不良反应。因此，在高血压病的治疗中，受体阻滞剂的应用有着重要的地位，其重要地位不仅仅表现在降压效果，而且对于靶器官的远期保护作用。个人观点，若患者无明显禁忌症，都可以加用受体阻滞剂治疗主要危害表现为靶器。参考文献1 季洪赞，吴晓尉，杨俊中 氯沙坦与福辛普利、卡托普利对老年高血压患者肾功能保护的对比临床研究 高血压杂志2005年5月第13卷第5期Chin J Hypertension, May 2005,Vol. 13 No 52 孙新甫，李俭春，吴寿岭 不同类型钙离子拮抗剂对高血压病患者的肾功能作用是否一致 高血压杂志2005年5月第13卷第5期Chin J Hypertension, May 2005, Vol. 13 No 53 王文 以钙