儿童类风湿性关节炎.doc

儿童类风湿性关节炎安徽省立医院刘子美儿童类风湿性关节炎是小儿时期一种常见的结缔组织病，以慢性关节炎为其主要临床特点，常伴有全身多系统的受累，包括关节、皮肤、肌肉、肝、脾、淋巴结。本病有不同类型，临床表现差异很大，婴幼儿患者全身症状较比关节症状更为明显。往往先有持续性畏寒、发热，年长儿多限于关节症状。既往命名繁多，如Still病（1897），幼年类风湿病反复高热型（W issler Fanconi综合征），幼年慢性关节炎（juvenile chronic arthritis,JCA），幼年类风湿病（juvenile rheumatoiddisease）及幼年型关节炎（juvenile arthritis，JA）等。病因至今尚未完全明确。可能与遗传、环境、感染、性激素及精神等因素有关。 细菌感染 研究表明A组链球菌及细胞壁的肽聚糖（peptidoglycan）可能为RA发病的一个刺激原，由于抗原持续刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病。然而RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质，提示细菌可能与RA的起病有关，但目前尚缺乏直接证据。 病毒感染 RA与病毒，特别是EB病毒的关系引起国内外学者的关注。研究表明，RA病人对EB病毒感染反应比正常人更强烈，在RA病人血清和滑膜液中出现持续高滴度的抗EB病毒胞膜抗原抗体，但在RA病人血清中从未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。 遗传因素 RA在某些家族中有聚集趋向，研究发现HLA-DR4与RA的发病有关，RA患者中70%HLA-DW4阳性，说明患者带有该位点易感基因，因此遗传可能在发病中起重要作用。 性激素 RA发病率男女之比为124，妊娠期病情减轻，服避孕药的女性发病减少。动物模型显示雌鼠对关节炎的敏感性高，雄性发病率低，雄鼠经阉割或用-雌二醇处理后，其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性激素在RA发病中起一定作用。 另外，潮湿、寒冷、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素，但多数患者前常无明显诱因可查。 发病机理RA的发病机理尚不明确，目前公认RA是一种自身免疫性疾病。具有HLA-DR4和DW4型抗原者，对外界环境、细菌、病毒、精神等因素的刺激具有高敏感性，当上述因素刺激机体时，改变了HLA的抗原决定簇，使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子。由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时，便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应。 B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF），形成免疫复合物，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素（C3a和C5a趋化因子）。局部单核细胞、巨噬细胞产生的IL-1、TNFa、和白三烯等因子，能刺激白细胞使之移行进入滑膜。同时局部产生前列腺素E2也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体（包括中性蛋白酶和胶原酶）破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF还可见于浸润滑膜的闪细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到IgG-RF复合物，即使感染因素亦不存在，仍能不断产生RF，使病变反应发作成为慢性炎症。病理改变RA基本病理变化相同。其特点：弥漫或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成。血管炎，伴随内膜增生管腔狭小、阻塞，或管壁的纤维蛋白样坏死。类风湿性肉芽肿形成。 1.关节。关节腔早期变化，滑膜炎，滑膜充血、水肿及大量单核细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成，常有浅表性滑膜细胞坏死而形成的糜烂，并覆有纤维素样沉积物。滑膜炎进一步变化是血管翳形成，滑膜细胞也随之增生。增生滑膜细胞，或淋巴、浆细胞中含有可用荧光素结合的抗原来检测出类风湿因子、球蛋白或抗原抗体原合物。 血管翳可以自关节软骨边缘处的滑膜逐渐向软骨面伸延，被覆关节软骨面，一方面阻断软骨和滑液的接触，影响其营养。另外血管翳中释放某些水解酶对关节软骨，骨，韧带和肌腱中的胶原基质有侵蚀作用，使关节腔破坏，上下面融合，发生纤维化性强硬、错位，甚至骨化，功能完全丧失，相近的骨组织也产生废用性的稀疏。 2类风湿结节，见于10%20%病例。在受压或摩擦部位的皮下或骨膜上出现类风湿性肉芽肿结节，中央是一团由坏死组织、纤维素和含有IgG的免疫复合物沉积形成的无结构物质，边缘为栅状排列的成纤维细胞。最外层为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。少数肉芽肿结节出现的内脏器官中。 3血管炎，动脉各层有较广泛炎性细胞浸润。急性期可见免疫球蛋白及补体沉积于病变的血管壁。表现形式有三种：坏死性动脉炎，类似于结节性多动脉炎；亚急性小动脉炎，常见于心肌、骨骼肌和神经鞘内小动脉，并引起相应症状。末端动脉内膜增生和纤维化，常引起指（趾）动脉供血不足，可致缺血性和血栓性病变；前者表现为雷诺氏现象、肺动脉高压和内脏缺血，后者可致指（趾）坏疽，如发生于内脏器官则可致死。 4肺部损害：慢性胸膜渗出，胸水中所见“RA”细胞是含有IgG和IgM免疫复合物的上皮细胞。Caplan综合征是一种肺尘病，与类风湿性关节炎肺内肉芽肿相互共存的疾病。已发现该肉芽肿有免疫球蛋白和补体的沉积，并在其邻近的浆细胞中查获RF。肺间质纤维化，其病变周围可见淋巴样细胞的集聚，个别有抗体的形成。 5Felty综合征时合并脾肿大、白细胞、血小板减少。临床表现RA临床表现各型极为不同。婴幼儿主要表现为弛张热及皮疹等，学龄儿童表现多关节或少数关节受累。根据起病最初半年的临床表现，可分三型，对治疗和评估预后有价值。1.全身型： 全身型又名Still病（变应性亚败血症）全身性表现为特征，起病急。弛张热，每日波动于3641之间，高热初可伴寒战，数小时热退后患儿活动如常。发热持续数周或数月而自然缓解，但数周或数月后又复发。皮疹也是此型的典型症状，常于高热时出现，随体温的升降而时隐时现。皮疹形态为圆形充血性斑丘疹，约0.21.0cm大小，可融合成片，胸部，四肢近侧及关节周围多见。多数患儿有肝、脾增大及周身淋巴结肿大及轻度肝功异常。约有1/2患者出现胸膜炎及心包炎。X线检查可见胸膜增厚及小量胸腔积液，偶尔有间质性肺炎改变。心包积液不多，可出现心包摩擦音。很少发生心包缩窄。心肌可受累，但罕见心内膜炎。多数在发病时或数月后出现多关节炎，大小关节均可受累，起病时因全身症状重，关节炎往往被忽视。少数数月或数年后才发生关节炎。患者可有轻度贫血、白细胞增多、粒细胞中毒颗粒，类白血病样反应等。约有1/4最终发展为严重性关节炎。研究发现发病时有肝脾肿大，浆膜炎，低血浆白蛋白，以及发病6个月后仍持续有全身症状及血小板升高600109/L者，易发生破坏性关节炎。 2.多关节炎型： 特点为慢性对称性多发关节炎，受累关节5个，尤以指趾小关节受累突出。女孩多。起病缓慢或急骤，表现为关节僵硬、肿痛和局部发热，一般不红。通常从大关节开始，如膝、踝、肘，逐渐累及小关节，出现梭状指。约1/2病儿颈椎关节受累，致颈部活动受限。颞颌关节受累造成咀嚼困难。少数发生环、杓（喉部软骨）关节炎，致声哑及喉喘鸣。晚期可出现髋关节受累及股骨头破坏，发生运动障碍。关节症状反复发作、持续数年者关节僵直变形，关节附近肌肉萎缩。全身性症状较轻，仅有低热、食欲不振、乏力、贫血、轻度肝脾和淋巴结肿大，但罕有心包炎或虹膜睫状体炎。1/4患儿类风湿因子阳性，儿童晚期发病，关节炎较重，最终半数以上病儿患严重关节炎。3.少关节炎型： 受累关节不超过四个，以大关节为主。此型可分为二型：型：女孩多，发病年龄多在4岁以前。膝、踝、肘关节为好发部位，有的只单一膝关节受累，偶尔侵犯颞颌关节或个别指趾关节。若发病6个月内受累关节不超过四个，则一般不发展为多关节炎型。关节炎可反复发作，但很少遗留严重功能障碍。病儿除关节症状外主要是慢性虹膜睫状体炎，约半数患者受累，早期常无症状，须用裂隙灯检查，多发生在关节炎症状出现之后，甚至见于关节炎已静止时。慢性虹膜睫状体炎可致失明，故对少关节炎型患者应每34月定期进行裂隙灯检查，以便早期发现，及时治疗。患者可有低热、乏力、轻度肝脾及淋巴结肿大和轻度贫血等。型：男孩多，好发年龄在8岁以后，常有家族史，家中可有少关节型类风湿病、强直性脊椎炎或Reiter氏综合征（包括关节炎、尿道炎及结膜炎）或银屑病患者。常以下肢大关节受累为主，早期即发生髋关节及骶髂关节炎。多有足跟痛及跟腱炎。偶尔出现一过性踝、腕、肘关节炎。经过多年以后，患者常出现腰背部强直性脊椎炎。约75患者为组织相容性抗原B27（HLA-B27）。部分患者发生急性虹膜睫状体炎，但一般不造成视力障碍。化验检查活动期常有贫血、白细胞增多（20，00040，000之间）最高可达60，000，并有核左移。血小板增高，在严重全身型可高达100万及ESR增快。血浆白蛋白减低，2和球蛋白增高。C反应蛋白多增高。在多关节炎型中类风湿因子阴性者有25抗核抗体阳性，类风湿因子阳性者75阳性，在少关节炎型I型中，60抗核抗体阳性。类风湿因子是对IgG具有特异性的抗体，为19S的IgM分子，能凝集致敏的羊红细胞，凝集效价在1：32以上为阳性。幼年类风湿关节炎中类风湿因子阳性率低，仅在多关节炎型，发病年龄较大（约8岁以上）的女孩中，以及关节症状严重者多见阳性。血清中IgG、IgM及IgA增高，补体正常或增高。关节滑膜渗出液检查：外观混浊，白细胞增高，可达5，00080，000/mm3，以多形核白细胞为主，蛋白增高，糖正常或减低，IgG、IgM增高，补体减低，细菌培养阴性。诊断目前通常采用美国风湿病协会1987年的诊断标准： （1）晨僵持续至1小时（每天），病程至少6周； （2）有3个或3个以上的关节肿，至少6周； （3）腕、掌指、近指关节肿，至少6周； （4）对称性关节肿，至少6周； （5）有皮下结节； （6）手X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）； （7）类风湿因子阳性（滴度1:20）。 凡符合上述7项者为典型的类风湿性关节炎；符合上述4项者为肯定的类风湿性关节炎；符合上述3项者为可能的类风湿性关节炎；符合上述标准不足2项而具备下列标准2项以上者（a.晨僵；b.持续的或反复的关节压痛或活动时疼痛至少6周；c.现在或过去曾发生关节肿大；d.皮下结节；ESR增快或C反应蛋白阳性；f.虹膜炎）为可疑的类风X线检查：早期可见关节附近软组织肿胀，骨骺部骨质稀疏。晚期严重关节炎患者可见骨表面破坏，关节腔变窄，骨囊性变，骨膜反应及关节半脱位等。鉴别诊断（一）风湿性关节炎： 本病尤易与类风湿性关节炎起病时相混淆，下列各点可资鉴别：起病一般急骤，有咽痛、发热和白细胞增高；以四肢大关节受累多见，为游走性关节肿痛，关节症状消失后无永久性损害；常同时发生心脏炎；血清抗链球菌溶血素“O”、抗链球菌激酶及抗透明质酸酶均为阳性，而RF阴性；水杨酸制剂疗效常迅速而显著。（二）系统性红斑狼疮 ：早期类风湿性关节炎不易区别，前者多发生于青年女性，也可发生近端指间关节和掌指关节滑膜炎，但关节症状不重，一般无软骨和骨质破坏，全身症状明显，有多脏器损害。典型者面部出现蝶形或盘状红斑。狼疮细胞、抗ds-DNA抗体、Sm抗体、狼疮带实验阳性均有助予诊断。（三）.皮肌炎：皮肤表现弥漫性红班，表面光滑或伴有鳞霄，首先好发生在面颊、前额及眼周继之波及颈部、躯干和四肢，同时伴有肌肉疼痛和水肿。并不限于关节附近，心、肾病变多见，而关节病损则少见。ANA（+），。（四）结核性关节炎：关节炎限于单关节或少数关节时应与本病鉴别。本病可伴有其他部位结核病变，如脊椎结核常有椎旁脓肿，二个以上关节同时发病者较少见。X线检查早期不易区别，若有骨质局限性破坏或有椎旁脓肿阴影，有助诊断。PPD实验、关节腔渗液作结核菌培养常阳性。抗结核治疗有效等有助鉴别。 （五）强直性脊柱炎：本病以前认为属类风湿性关节炎的一种类型，本病始于骶髂关节，非四肢小关节；关节滑膜炎不明显而钙化骨化明显；类风湿因子检查阴性，无类风湿结节；阿司匹林等对类风湿性关节炎无效的药物治疗本病能奏效。 （六）混合结缔组织病：临床症状与RA相似，但有高滴定度颗粒型荧光抗核抗体、高滴度抗可溶性核糖核蛋白（RNP）抗体阳性，而Sm抗体阴性。 治疗至今尚无特效疗法仍停留于对炎症及后遗症的治疗。多采取综合性治疗措施治疗。目的在于：控制关节的炎症，缓解症状;保持关节功能和防止畸形;修复受损关节以减轻疼痛和恢复功能 。(一)一般疗法 发热、关节肿痛全身症状者应卧床休息至症状基本消失为止，待病情改善两周后应逐渐增加活动。 (二)药物治疗 1.非甾体类抗炎药(NSAIDS)： 用于初发或轻症病例，作用机理主要抑制环氧化酶。通过抑制前腺素生成达到消炎为止痛的效果。但不能阻止RA的自然病程。此类药物在体内代谢途径不同，彼此可发生相互作用。故不主张联合用药。 水杨酸制剂：有抗风湿抗炎解热止痛作用，阿司匹林剂量80100mg/kg/日，分34次。在饭后服用或与制酸剂同用亦可用肠溶片以减轻胃肠道刺激 。应注意测血清浓度维持在2030 mg/dl。吲哚美辛：系一种吲哚醋酸衍生物具有抗炎解热和镇痛作用，不能耐受阿斯匹林患者可换用本药，丙酸衍生物：是一类可以代替阿斯匹林的药物包括布洛芬(ibuprofen)萘普生(naoproxen)和芬布芬(fenbufne)作用与阿斯匹林相类似疗效相仿。消化道副作用小。灭酸类药物：为邻氨基苯酸衍生物其作用与阿斯匹林相仿。2.金制剂 ：目前公认对类RA有肯定疗效。常用硫羟苹果酸金钠(gold,sodium thiomalate myochrysin)或硫葡萄糖金（gold hioglu