索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益

索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益 抗肿瘤药物要达到的首要目标 肿瘤体积缩小 FPS获益 还是 生存获益 肾细胞癌靶向药物的作用机制 AdaptedfromVasudevNS etal BMCMed 2012 10 112 细胞刺激素 如生长因子 肿瘤细胞 贝伐珠单抗 索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼帕唑帕尼 替西罗莫司依维莫司 VEGF PDGF 内皮细胞 索拉非尼在晚期肾癌治疗中到底地位如何 应该如何评价 进展期肾细胞癌一线靶向药物 1 Motzeretal JClinOncol 2009 27 3584 2 Sternbergetal JClinOncol 2010 28 1061 3 Sternbergetal EurJCancer 2013 49 6 1287 964 Motzer PresentedatESMO2012AbstractLBA8PR 5 ASCO GU2013 Abstract346 6 Motzer PresentedatASCO2012and2013 7 Hudesetal NEnglJMed 2007 356 2271 8 Escudieretal Lancet 2007 370 2103 9 Rinietal JClinOncol 2009 27 18s suppl AbstractLBA5019 三期随机对照试验中的疗效数据 TIVO 1研究 EisenT etal 37thESMOCongress 28September 2October2012 Vienna Austria Poster795PD Tivozanibvs 索拉非尼治疗晚期RCCTIVO 1临床试验 纳入517例晚期RCC患者 既往接受肾切除手术 ECOG0 1 1种系统治疗 未使用过VEGF mTOR抑制剂类药物 主要终点 PFS次要终点 ORR 安全性 OS PRO PK TIVO 1研究 无进展生存期 PFS EisenT etal 37thESMOCongress 28September 2October2012 Vienna Austria Poster795PD Tivozanib组中位PFS为12 7月 索拉非尼组中位PFS为9 1月 无疾病生存率 TIVO 1研究 总生存期 OS 索拉非尼组中位OS为29 3个月 Tivozanib组中位OS为28 8月 EisenT etal 37thESMOCongress 28September 2October2012 Vienna Austria Poster795PD 时间 月 生存率 P 0 105 Tivozanib n 181 索拉非尼 n 181 TIVO 1研究引发的思考 索拉非尼仍是一线靶向治疗的重要选择中位PFS可达9 1个月中位OS可达29 3个月索拉非尼组74 的患者仍可继续二线靶向药物 其中70 为VEGF抑制剂 中国肾癌索拉非尼一线疗效总结 中国vs TARGET 索拉非尼组在中国人群中的疗效显著优于TARGET人群 1 SunY etal 2008 ASCOmeeting 3312 3318 2 ZhangH etal BMCCancer 2009Jul21 9 249 3 XieXDetal 2011ASCO AbstractNo e15046 4 EscudierBetal NEnglJMed2007 356 125 34 试验设计 TanigawaG etal JpnJClinOncol2011 41 11 1265 1270 日本索拉非尼回顾性临床研究 晚期RCC患者N 159 中位随访时间9 1月 2005年4月 2010年7月被诊断为RCC 134例患者已行肾切除 每1 3个月评估一次 主要观察指标 有效性PFSORR安全性疗效预测因素 TanigawaG etal JpnJClinOncol2011 41 11 1265 1270 无进展生存期 PFS 索拉非尼中位PFS为9 0月 疾病控制率 日本索拉非尼回顾性临床研究总结 时间 月 无疾病生存率 日本非随机 开放 II期研究 NaitoS etal BJUInt 2011 108 1813 9 试验设计 口服索拉非尼400mgbid n 131 日本非随机 开放 II期临床研究结果 NaitoS etal BJUInt 2011 108 1813 9 生存率 生存率 中位OS为25 3月 17 8月 TARGET研究 TARGET研究中位PFS为7 9月 5 5月 月 月 舒尼替尼vs 索拉非尼一线治疗mRCC韩国回顾性临床研究 试验设计 SeongJoonParketal Chemotherapy2012 58 468 474 舒尼替尼50mgqd4 2方案 必要时可调整为37 5或25mgqd 2 1方案 n 220 索拉非尼400mgbid n 49 纳入2005年4月 2011年3月AsanMedicalCenter所有接受VEGF TKIs连续治疗 排除根治术后 姑息术后接受TKI辅助治疗 不排除在TKI治疗前接受过化疗 免疫治疗的患者研究终点 PFS OS DCR 安全性耐受性 分组 研究疗效总结 PFS结果两组疗效相近 OS结果索拉非尼组更长 达25 7个月 SeongJoonParketal Chemotherapy2012 58 468 474 索拉非尼疗效总结 东亚vs 国际研究 索拉非尼一线研究小结 索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于TARGET研究亚洲研究中 索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物相比 无进展生存与总生存基本相当 进展期肾细胞癌二线靶向药物 Escudieretal NEnglJMed 2007 356 125 2 Escudieretal JClinOncol 2009 27 3312 3 Motzeretal JClinOncol 2009 27 3584 3 MotzerPresentedatESMO2012 4 Hutson PresentedatESMO2012 AbstractLBA22 5 Motzeretal Cancer 2010 116 4256 65 三期随机对照试验中的疗效数据 AXIS研究 Rini etal Lancet 2011 doi 10 1016 S0140 6736 11 61613 9 Epub MichaelsonMD etal Slidespresentedatthe2012ASCOAnnualMeeting June1 6 2012 Chicago IL MotzerR etal Presentedatthe2012ESMOCongress 28September 2October Vienna Austria Poster793 索拉非尼400mgBID 纳入既往接受过Sun Bev IFN a Tem 或其他细胞因子疗法 ECOG分级 1 同时距离之前系统治疗 2周主要终点 PFS次要终点 OS ORR DCR 安全性耐受性 病情恶化时间 肾特殊症状以及HROoL AXIS研究 无进展生存期 PFS 无疾病生存率 时间 月 索拉非尼 阿西替尼 阿西替尼中位PFS为6 7月 索拉非尼中位PFS为4 7月 IRC IndependentReviewCommitteeRiniBI etal Lancet2011 378 1931 9 IRC评估 RiniBI etal Lancet2011 378 1931 9 AXIS研究 生存分析 阿西替尼 n 361 索拉非尼 n 362 总OS 中位OS 月 95 CI 阿西替尼20 1 167 23 4 索拉非尼19 2 17 5 22 3 P 0 3744 既往舒尼替尼治疗亚组OS 阿西替尼 n 194 索拉非尼 n 195 中位OS 月 95 CI 阿西替尼15 2 12 8 18 3 索拉非尼16 5 13 7 19 2 P 0 4902 MSKCC危险评分亚组OS分析 MotzerR etal Presentedatthe2012ESMOCongress 28September 2October Vienna Austria Poster793PD 索拉非尼总体生存期结果更佳或者相当 生存分布曲线 INTORSECT研究 HutsonT etal Presentedatthe2012ESMOCongress 28September 2October Vienna Austria PosterLBA22 纳入mRCC患者为组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展 RECIST标准评价或临床进展 a 至少经过舒尼替尼治疗一周期 随机时至少一个可测量病灶 既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗主要研究终点 安全性 耐受性 PFSb次要研究终点 PFSc 肿瘤反应率 RECIST OS 12 24 36周无进展病人比例 肿瘤反应时间 INTORSECT研究 无进展生存期 PFS 时间 月 IRC IndependentReviewCommittee 替西罗莫司中位PFS为4 28月 索拉非尼中位PFS为3 91月 HutsonT etal Presentedatthe2012ESMOCongress 28September 2October Vienna Austria PosterLBA22 IRC评估 INTORSECT研究 总生存期 OS 索拉非尼总体生存期更长 有4 3个月的优势 HutsonT etal Presentedatthe2012ESMOCongress 28September 2October Vienna Austria PosterLBA22 时间 月 OS 替西罗莫司 索拉非尼 P 0 014 替西罗莫司中位OS为12 27月 索拉非尼中位OS为16 64月 索拉非尼二线研究小结 索拉非尼在作为对照组的多项国际多中心随机三期临床试验中 作为二线治疗用药 其生存获益均不亚于甚至超过试验组用药患者 索拉非尼