第二篇 GMP管理技术-验证

第二篇GMP管理技术 第八章验证 2020 4 18 2 验证是药品GMP发展过程中的里程碑 世界上第一个药品生产质量管理规范 GMP 1962年在美国诞生 GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验 获得了发展 它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受 1969年世界卫生组织 WHO GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界 2020 4 18 3 1976年6月1日美国FDA发布的 大容量注射剂GMP规程 草案 是对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措 首次将验证以文件的形式载入GMP史册 实践证明 验证使GMP的实施水平跃上一个新的台阶 是GMP发展史上新的里程碑 2020 4 18 4 验证的由来 20世纪50至60年代 污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生 1970至1976年 爆发了一系列的败血症病例 2020 4 18 5 1970至1976年 爆发了一系列的败血症病例 1971年3月第一周内 美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例 一周后 败血症病例激增至350人 1971年3月27日止 总数达到405个病例 污染菌为欧文氏菌或阴沟肠杆菌 1972年 英国德旺波特医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例 2020 4 18 6 1976年据美国会计总局的统计 1965年7月1日至1975年11月10日期间 从市场撤回LVP LargeVolumeParemteral 大容量注射剂 产品的事件超过600起 410名病人受到伤害 54人死亡 1972年至1986年的15年间 从市场撤回输液产品的事件高达700多起 其中1973年为225起 2020 4 18 7 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力 以致FDA成立了特别工作组 对美国的输液生产厂着手进行全面的调查 2020 4 18 8 调查的内容涉及以下各个方面 水系统 包括水源 水的预处理 纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统 灭菌冷却水系统 厂房及空调净化系统 灭菌柜的设计 结构及运行管理 产品的最终灭菌 氮气 压缩空气的生产 分配及使用 与产品质量相关的公用设备 仪表 仪器及实验室管理 注射剂生产作业及质量控制的全过程 2020 4 18 9 调查的结果表明 与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场 而在于无菌检查本身的局限性 设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题 FDA从调查的事实清楚地看出 输液产品的污染与各种因素有关 如厂房 空调净化系统 水系统 生产设备 工艺等 关键在工艺过程 2020 4 18 10 FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验 然而检验并不能确保药品的质量 从质量管理是系统工程的观念出发 FDA当时认为有必要制订一个新的文件 以 通过验证确立控制生产过程的运行标准 通过对已验证状态的监控 控制整个工艺过程 确保质量 为指导思想 强化生产的全过程控制 进一步规范企业的生产及质量管理实践 2020 4 18 11 验证的概念及其分类 验证工作基本程序 实例 1 2 4 第八章验证 验证文件 3 2020 4 18 12 1验证的概念及其分类 一 验证的概念及内涵验证是证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 在药品生产中 验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房 设施 设备 原辅材料 生产工艺 质量控制方法以及其他有关的活动或系统 确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动 验证是全方位的活动 其工作的内容是大于且包括了制药机械设备验证的 2020 4 18 13 内涵 药厂的运行必须以质量保证体系为手段 有明确的 标准 以便做到 有章可循 照章办事 而 标准 的确立又必须以生产设备 方法 规程 工艺验证的结果为基础 人员实施GMP需要按 标准 对各种过程进行控制 实现过程确实受控的目标 过程管理遵循动态法则 因此说验证是制药企业定标及达标运行的基础 验证文件则是有效实施GMP的重要证据 2020 4 18 14 内涵 是为了确保产品质量 是为了证明生产设备及工艺稳定可靠 是对工艺变量及其控制的科学研究 与中间控制和终产品检验共存 是对它们的补充 包含大量的文件工作 2020 4 18 15 二 验证的原则 验证是药厂对设备投用前的管理行为 所以对于制药设备的验证工作药厂是实施的主体 制造方相对是客体 验证虽与药机厂无直接关系 但存在密切的联系 因为药机产品是药机企业提供的 最终是要销售和满足使用的 要用户满意 就是说质量还是要用户来评说 所以不论从市场角度和国际规则 市场责任标准 的趋势 对于制造方来说验证是产品被认知的一种市场竞争和质量评价的方式 从发展策略的观点都需要药机厂积极主动的参与验证 2020 4 18 16 根据对这种关系的理解确立出设备验证的三个原则 即 明确验证的依据 要按照 药品生产质量管理规范 产品标准 用户需求标准和制药工艺等要求制定验证方案 明确验证的严肃性 规定了验证方案的审批程序和实施步骤的要求 明确制造方在验证中的义务和积极配合使用方完成制药机械 设备 验证的要求 2020 4 18 17 三 验证的目的 保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行 并证明这一生产过程是准确和可靠的 且具有重现性 能保证最终得到符合质量标准的药品 文件化 具有数据管理的溯源性 真实性 是实施GMP最重要的基本方法 它使产品无论从技术管理角度和产品质量评价角度都有了确切的根据 这对制造方产品的更新 改进都十分有价值资源 2020 4 18 18 四 验证的范围 验证范围是依GMP要求和制药装备的特点及制药工艺的条件来决定 原则上凡直接或间接影响药品质量的 与制药工艺过程 质量控制 清洗 消毒或灭菌 安全和数据真实性等方面相关的制药机械设备 应属于必须进行验证的范围 其它辅助作用或不对药品质量产生影响的制药机械及设备可不列为必须验证的范围 这仅是宏观的范围原则 至于具体到某个产品是否需验证的界定应依照上述原则由使用方按设备用途和工作介质等因素确定 2020 4 18 19 五 验证分类 1 按验证方式分类 前验证同步验证回顾验证再验证 2020 4 18 20 前验证 前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 这一方式通常用于产品要求高 但没有历史资料或缺乏历史资料 靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程 前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性 而不是优选工艺条件 更不是优选处方 2020 4 18 21 同步验证 在工艺常规运行的同时进行的验证 即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据 以证明某项工艺达到预计要求的活动 同步验证实际是在特殊监控条件下的试生产 可以同时获得两方面的结果 一是合格的产品 二是验证的结果 即 工艺重现性及可靠性 的证据 2020 4 18 22 回顾性验证 以历史数据的统计和分析为基础 旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证 同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比 回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富 从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌 因而其可靠性也更好 2020 4 18 23 再验证 系指一项生产工艺 一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后 旨在证实其 验证状态 没有发生漂移而进行的验证 根据再验证的原因 可以将再验证分为下述三种类型 药监部门或法规要求的强制性再验证 发生变更时的 改变 性再验证 每隔一段时间进行的 定期 再验证 2020 4 18 24 2 按验证对象分类 厂房设施的验证生产设备验证质控部门及计量部门验证生产过程 工序 验证产品验证 2020 4 18 25 1 设备验证 所有的生产 包装 实验和研发设备 包括与生产直接相关的公用系统和计算机系统 一般包括四个阶段 设计确认 DQ 厂房设施 公用系统 设备和工艺的设计符合GMP的要求 2020 4 18 26 设备验证 安装确认 IQ 建立文件 确认工艺设备和辅助设备按照批准的设计中预设的标准安装 并且与生产厂家的要求相一致 运行确认 OQ 建立文件 确认工艺设备和辅助设备在操作范围内按要求运行 2020 4 18 27 设备验证 性能确认 PQ 建立文件 确认工艺设备及辅助系统按照设定的参数运行 得到预期的结果 并且具有良好的重现性 或生产出的产品符合规格要求 运行的对象必须具有一定规模 可以是产品本身 也可以是用于模拟的替代品 2020 4 18 28 2 工艺验证 用于证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品 并根据验证的结果制定或修订工艺规程 前验证是在新产品上市前 或当影响产品性质的生产工艺发生变化 例如均匀度 前进行的 同步验证是指在生产上市产品的同时进行的验证非经常生产的产品与已验证过的产品相比 其含量或外形不同设施及设备已经过验证经管理层批准 2020 4 18 29 工艺验证 回顾性验证适用于已上市的产品 其上市前的工艺验证不足 通过回顾历史生产 控制 检验数据来达到验证的目的 验证概念引入前就已上市的产品不适用于近期内处方 设备和操作已发生变化的情况 2020 4 18 30 清洗验证适用于和产品接触的设备的清洗系统 确保按照规程进行清洗后 药品 清洗剂或微生物的残留不会对下一批或下一个产品造成影响 2020 4 18 31 验证工作的相关性 2020 4 18 32 六 验证实施的阶段划分 1 预确认 设计确认 DQ 使用方在对制药机械产品设计确认时 可能面对的有定型产品或新产品 设计确认对这两种情况的原则只有一个 就是要符合GMP 要符合使用要求 2020 4 18 33 对于定型产品的设计确认 主要是由使用方从现行产品的适用性角度上对产品是否满足使用条件 环境和工艺要求上加以确认 由于定型产品通常都是经过技术或投产鉴定有较完整的技术资料 故实施确认时 掌握GMP的要求和制造方提供确认的相关产品资料 并将考察制造方对此类设备的经验 执行的标准 熟知GMP的程度 技术服务水平 技术资料和企业信誉等列为设计确认的内容即可开展确认 2020 4 18 34 而新产品一般是根据市场需求或用户特定的功能需求研发或改进的 产品尚缺少实践及时间的考验 无论使用方选择新产品还是制造方新产品研发都需谨慎对待 这主要在于新产品的研发存在一定的技术风险和市场风险 这种风险不仅对使用方有 更多的风险是在制造方 因此 该标准专门对制造方提出了新产品设计确认的要求来保障设计质量 减少风险 其新产品的设计确认不是在产品研制出来 进入市场之后才去确认它的适用性 而是在新产品的设计开发阶段就要开始 就要加以控制 要调研论证用户需求与功能结构设计的先进合理性 可行性 通过机械设计程序中的 方案设计 技术设计 再到 工作图设计 来保证产品设计质量 实际上新产品设计确认指的就是对 方案设计 和 技术设计 阶段工作的确认 2020 4 18 35 对新产品设计要求的门槛提高了 实施的内容也更加细化 涉及到材料 结构 清洗或消毒灭菌 控制方式与可操作性 安全 环保及节能性 与相关设备及相关公用设施的接口等GMP对制药设备的要求 由于新产品设计确认是在产品研发阶段以制造方为主进行的 新产品的设计确认是保证新产品成功开发的关键性基础工作 也是针对药机产品设计文件有待加强与完善而提出的 2020 4 18 36 实施新产品设计确认要由制造方项目负责人 使用方代表和相关专家组成的设计确认小组 充分考虑用户需求制定设计确认方案 对新产品的功能 结构 进行论证做出确认结论 制造方则依据这一结论决定是否进入产品制造程序或进行新产品设计方案的修改 新产品设计确认形成的文件是新产品鉴定或产品投产鉴定的审查依据 也可作为使用方设备选型时进行设计确认的参考 2020 4 18 37 2 安装确认 制药机械设备安装确认 IQ 主要是通过设备安装后 确认设备的安装符合设计要求 文件及附件齐全 通过对其检验并用文件的形式证明设备的存在 确认内容包括 2020 4 18 38 1 文件检查和建档 其中包括制造方随机提供的文件和物品 还包括使用方建立的设备管理文件与设备安装相关的控制系统和公用介质 工艺气体 真空 水 蒸汽 冷媒等 验收合格文件 制造方提供的设备安装指导文件等是否齐全 2020 4 18 39 2 设备安装检查和验收 其中包括设备安装地点的环境 设备安装位置和空间满足生产和维修的需要 工艺管道 电源和设备电气系统的性能 设备安全与控制系统等符合要求 2020 4 18 40 安装确认和安装在概念上是有区别的 不要将安装确认和安装调试相混淆 顾名思义安装不是安装确认 安装不能替代安装确认 弄清这个概念的目的是要明确制 用双方的责任和义务 安装确认是使用方对设备安装的程序 文件 方法和安装结果进行评价的文件化工作 而产品的安装及调试属产品销售服务的业务范围 通常对大型复杂产品的安装与调试至合格是制造方在交付前需尽的义务 制造方需履行合同的规定 但安装和安装确认工作是可以结合和配合进行的 2020 4 18 41 3 运行确认 制药机械 设备 的运行确认 OQ 主要是通过空载运行试验 检查和测试设备运行 操作和其控制性能 通过记录并以文件形式证实制药机械设备符合生产工艺的要求 确认内容一般包括 设备和仪器仪表状态 工作环境条件 验证测试用仪器仪表和装置 设备具备的功能 运转性能及技术指标偏差 设备控制程序 机械及电气的安全性能 使用操作人员培训等 确认设备运行性能的符合性与协调性 2020 4 18 42 这里的运行确认和制造方的运行调试同样也存在着概念的区别 其相同的地方是两者都要进行空负荷运行 一个是使用方对设备运行效果进行认定的过程 一个是制造方通过设备运行进行调试达标的过程 目的不同 但对结果的要求是一致的 所以 实际中运行确认的运行试验和安装调试工作有时也可以考虑同步开展的可能 2020 4 18 43 4 性能确认 制药设备性能确认是由使用方按验证方案 在制药工艺技术指导下进行的工业性负载试生产或工艺性验证 并做出性能确认 PQ 的结论 通常性能确认多采用模拟实际生产的方法 通过观察 记录 取样检测等手段 搜集及分析数据 证明制药设备运行的可靠性 稳定性 工艺重现性等适应性能 确认内容一般包括 在负载运行条件下 对药品生产的适用性 设备生产能力 药品生产质量指标 包括药品内在质量 外观质量 包装质量等 安全性能 控制精度和准确性 设备负载运行的可靠性和必要时的挑战性试验 2020 4 18 44 制造方应提供的文件资料 1 出厂文件 包括使用说明书 编写和内容应符合GB9969 1的规定 合格证 质量保证书 属压力容器类产品的按 压力容器安全技术监察规程 的要求提供设计制造资质证书复印件和监检报告 装箱单 设备 备件 配套件清单 仪器仪表合格证和相应的使用说明资料 电气 装置或器件 使用说明书 主要外购配套件的合格证和使用说明资料 2020 4 18 45 2 相关技术资料 包括操作规程 清洗规程 维护保养规程 以上宜单独以文本形式编制 也可在使用说明书中设专门章节 指导产品安装 使用 维护保养的相关图样 主要材料材质证明资料 关键件理化性能报告 选项 压力容器安全技术监察规程 规定产品出厂应提供的资料 新产品设计确认的有关资料或原设计的型式试验报告 选项 等 2020 4 18 46 七 工艺验证 目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品 2020 4 18 47 验证方法 试产前处方和生产操作规程的验证 生产工艺验证 产品工艺验证 2020 4 18 48 2020 4 18 49 验证的概念及其分类 验证工作基本程序 实例 1 2 4 第八章验证 验证文件 3 2020 4 18 50 验证组织 根据不同的验证对象 分别组建由各有关部门人员参加的验证小组 验证小组应代表所有主要部门 包括开发部门 生产部门 工程部门 质量保证和控制部门 2020 4 18 51 验证步骤 制订验证方案组织实施验证结果的临时性批准验证报告及审批发放验证证书 2020 4 18 52 验证工作基本程序 2020 4 18 53 验证的概念及其分类 验证工作基本程序 实例 1 2 4 第八章验证 验证文件 3 2020 4 18 54 验证文件 验证工作管理制度 如验证管理 验证工作内容 验证工作基本程序等 验证方案 如验证对象 验证目的 验证小组 验证时间 实施步骤 技术要求等 验证原始数据 验证报告 包括验证结果 偏差分析 评价与建议 结论 再验证周期等 2020 4 18 55 验证全过程的记录 数据和分析内容均应以文件形式保存验证总计划验证项目及日期验证目的验证方案及批准人厂房设施的验证 2020 4 18 56 设备验证报告工艺验证报告产品验证报告 验证各批的试验记录及数据 评价和建议 包括再验证的时间建议 验证证书 2020 4 18 57 验证的概念及其分类 验证工作基本程序 实例 1 2 4 第八章验证 验证文件 3 2020 4 18 58 压片生产设备GMP要求及验证 目前国内各制药企业所使用的国产压片机种类大致有四种 即单冲式压片机 花篮式压片机 旋转式压片机和高速旋转式压片机 其中旋转式压片机和高速旋转式压片机以其具有产量高 质量稳定 适合规模生产等特点 已经作为片剂生产的主要设备 压片生产设备GMP要求及验证也就围绕着这二种设备展开 2020 4 18 59 压片生产设备GMP要求 一 压片生产设备的设计要求1 设备的选型 1 接近并超过国际先进水平 或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势 2 具有吸尘净化功能和清洗功能 3 操作上方便 可靠 有必要的调节装置 如机械调节装置 充填调节装置 压力调节装置 速度调节装置 片厚调节装置等 2020 4 18 60 4 具有可靠的安全保护功能 如压力过载保护功能 电流过载保护功能 有些自动化控制程度较高的设备还具有断冲保护功能 废片剔除功能 故障报警功能 自动称量检测功能等 5 压片室的设计应满足密闭 与外界隔离 无污染 无死角 易观察 易清洗 装拆模具方便等要求 6 具有防止对人体伤害的保护装置 如接地装置 过电流断路保护装置 自动开启断流保护装置等 7 外观设计美观 简洁 易于操作 观察和维修 2020 4 18 61 2 性能参数的确定 1 符合国家或行业标准 制订严于国家或行业标准的企业产品标准 并积极推行采用国际标准 如药片冲模的EU标准和IPT标准 2 良好的密封隔离措施 如机械构件与压片室之间的密封隔离 冲杆体 上下运动导向作用 与冲顶 与物料接触的部位 之间的密封隔离 转台上 下体 作冲杆体导向 与中间工作台面 物料流动 片剂成型的区域 之间的密封隔离 压片室与外界之间的密封隔离等 2020 4 18 62 3 良好的机械性能 传动平稳 精度适宜 低噪声 无明显振动和异常热变形 4 选择适宜的原材料 标准件和配套件 根据机构部件的不同作用和用途 经济地 合理地选择原材料 标准件和配套件 对与物料接触的原材料 标准件和配套件的选择则应符合不对药物性质 纯度和质量产生影响的要求 如选择奥氏体不锈钢材料 选择无毒的非金属材料 对某些碳钢或铸铁零件表面进行涂覆处理 涂覆材料须符合GMP要求且不易被剥落 2020 4 18 63 3 技术文件管理 1 有一整套比较完整的 符合国家标准的 结合本企业实际情况的 满足设备制造 安装 运行的技术文件和质量记录 a 在设备的选型阶段 有信息收集 市场调研 技术调查 可行性分析 开发决策等文件和记录 b 在设备的设计阶段 有产品设计方案 技术经济成本分析 设计计算 设计验证 结构和零部件设计 工艺设计等文件和记录 2 建立文件控制档案 规范管理 保证设计体系的运行质量和可追溯性 2020 4 18 64 二 压片生产设备的制造要求 1 采购1 建立采购质量控制档案 挑选合格的 有信誉的供应商 确保采购质量 2 依据采购文件的要求 采购符合质量要求的 并有质量保证书或合格证的原材料及各类物资 3 对主要关键零件和有GMP要求的原材料进行必要的材料化学分析 4 对重要的标准件及配套件 实施进厂检验和质量跟踪 2020 4 18 65 2 制造1 依据设计图样 工艺文件及相关标准进行零部件制造 装配和调试 2 对主要关键零件的制造设立加工质量控制点 规范施工 3 加强对有GMP要求的零部件制造的质量检查 防止混料 防止敲毛碰伤 4 对一些有GMP要求零部件的表面涂覆工艺进行必要的质量控制 防止涂层剥落 锈蚀 2020 4 18 66 3 检验1 依据设计图样 工艺文件及相关标准进行零部件制造 装配和调试的检验 2 建立进货检验 工序检验 最终检验制度 3 制订产品性能及主要关键零件检验规程 4 建立产品质量控制档案 记录 检查 跟踪 反馈产品质量 2020 4 18 67 三 压片生产设备的安装要求 1 制造商制订设备的使用说明书 内容包括 机器的组成及用途 技术参数 运输 安装 储存 操作与调整 维修保养 易损零件目录 并有义务帮助 指导用户安装使用好设备 2 用户根据使用说明书中的设备安装方法和要求进行安装 3 设备安装环境满足 药品生产质量管理规范 1998年修订 的有关规定 2020 4 18 68 4 配置必要的辅助设施 如电源 压缩空气源 加料装置 除尘装置等 5 设备经空运转或试运转 以确认设备各机构功能的稳定性和可调节能力 仪器仪表工作可靠性 安全性 6 制造商与用户确认药品生产工艺 使设备满足药品生产工艺的条件 并且达到最佳状态 2020 4 18 69 四 压片生产设备的性能要求 1 选择一种或几种实物试车参数 如压制片剂的形状 大小 厚度 确定与之相适应的转速进行实物生产 压制的片剂质量符合成品要求和国家标准 2 设备在模拟生产运行或实物生产运行中符合设计参数 压片工作室内无异常漏粉 漏液或金属屑 粒剥落现象 2020 4 18 70 3 操作维护简单 安全 合理 模具 加料器等零部件拆装方便 4 设备易清洗 无死角 无泄漏 2020 4 18 71 压片生产装备GMP验证 一 设计验证设计验证范围包括 设备选型 性能参数设定 技术文件管理 设计验证的要求 验证方法及评价 2020 4 18 72 二 制造验证制造验证范围包括 材料采购 零部件制造 装配 调试及检验 制造验证的要求 验证方法及评价 2020 4 18 73 三 安装验证安装验证的目的是检查机器在安装环境下的适应性 以及辅助配套设施的完备程度 检查机器在空运转情况下 各机构运转的稳定性和仪器仪表工作可靠性 为机器的性能验证提供保障 安装验证范围包括 计量及某些性能参数的确认 对药品生产工艺的确认 安装验证要求 验证方法及评价 2020 4 18 74 四 性能验证性能验证的目的是用户确认 是机器在用户处正式模拟实际生产情况来检验机器的使用性能 性能验证一般用空白颗粒模拟确认机器的使用性能 也可根据实际情况采用相近似的生产批号用颗粒来确认 验证的批次及成品的规格 可根据机器特点或实际生产情况来确定 性能验证试验的时间一般为1小时 取样以每15分钟一次 每次每出口取料5片 也可由设备制造单位与用户协商验证内容与取样要求 性能验证范围包括 片剂质量的认定及设备运行质量的确认 性能验证要求 方法及评价 2020 4 18 75 5 验证片剂质量的试车条件1 试验颗粒 20 100 目 细粉含量不超过30 的糊精干颗粒 2 试车时间 连续负荷运行1小时 每隔15分钟取样一次 共取四次 3 片剂与转速确定 当压制片厚4毫米的12毫米斜边形片时 转台转速22转 分 当压制片厚3毫米的 5毫米斜边形片时 转台转速36转 分 2020 4 18 76 6 片剂成品质量评定规则1 片剂重量差异评定计算公式 Gmin G20 G20 100 1 Gmax G20 G20 100 2 其中 1 式 片剂最小重量差异限度公式 2 式 片剂最大重量差异限度公式 Gmin 被检片剂最小重量 Gmax 被检片剂最大重量 G20 被检片剂20片平均重量 2020 4 18 77 2 片剂