第三章-毒理学概念.ppt

1 绪论毒理学基本概念外源化学物在体内的生物转运与转化影响毒性作用的因素食品中化学物的一般毒性作用食品中化学毒物的致突变作用食品中化学毒物的致畸作用食品中化学毒物的化学致癌作用食品中化学物质的免疫毒性食品毒理学实验基础食品安全性毒理学评价和危险度评价食品中毒及其预防食品中常见化学毒物毒性及其检测实验实训 2 第三章外源化学物在体内的生物转运与转化 3 Absorption Distribution Metabolism Excretion 外源化学物的体内动态 生物转运 生物转化 4 生物转运 吸收 分布和排泄的过程 biotransprotation 生物转化 化学物代谢变化的过程 biotransformation 5 奇妙科学 细胞的一天 6 第一节生物膜和生物转运 7 外源化学物的吸收 分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障结构的过程 生物膜 biomembrane 是细胞膜 cellmembrane 也称质膜 和细胞器膜的总称 8 膜蛋白有的镶在膜表面 有的则嵌入或横跨脂质双分子层 9 生物膜主要由脂质和蛋白组成 表面也含有少量的糖 生物膜的基本结构是连续排列的脂质双分子层 膜蛋白可以是结构蛋白 受体 酶 载体和离子通道等 10 隔离功能 包绕和分隔内环境 重要生化反应和生命现象的场所 内外环境物质交换的屏障 生物膜的主要功能 生物膜也是一些毒物的毒作用靶 11 化学物通过生物膜的转运方式 被动转运 主动转运 activetransport 膜动转运 cytosis 胞吞 endocytosis 吞噬 胞饮 胞吐 exocytosis 简单扩散 simplediffusion 易化扩散 facilitateddiffusion 滤过 filtration 12 一 被动转运1 简单扩散 simplediffusion 简单扩散又称脂溶扩散 指外源化学物从浓度高侧直接穿过生物膜向浓度低侧进行的扩散性转运 是外源化学物通过生物膜的主要方式 不耗能 无载体 对象 一般说来 气体分子 如O2 CO2 N2 小的不带电的极性分子 如尿素 乙醇 脂溶性的分子等易通过质膜 大的不带电的极性分子 如葡萄糖 和各种带电的极性分子都难以通过质膜 13 14 不需要载体 不消耗能量 无饱和现象 不同物质同时转运时无竞争性抑制现象 简单扩散的特点 15 2 经载体易化扩散 facilitateddiffusion 概念 在载体蛋白的帮助下 水溶性的小分子物质顺浓度梯度的扩散 对象 水溶性的小分子如葡萄糖 氨基酸 核苷酸等 16 3 滤过 filtration 滤过是水溶性物质随同水分子经生物膜的孔状结构而透过生物膜的过程 除水分子可以通过外 有些无机离子和有机离子等外源化学物 亦可滤过 17 二 主动转运 activetransport 主动转运是指物质不依赖两侧浓度差的转运 可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧转运 形成物质在特殊部位的高浓度聚积 因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运 18 主动转运的特点 需消耗能量 可逆浓度梯度转运 需有载体参加 饱和现象 竞争性抑制现象 19 三 膜动转运 cytosis 膜动转运是细胞与外界环境交换一些大分子物质的过程 特点 在转运过程中生物膜结构发生变化 转运过程具有特异性 生物膜呈现主动选择性并消耗一定的能量 方式 胞吞 胞吐 20 胞吞 endocytosis 在胞吞过程中如果被摄入的物质为固体则为吞噬 如为液体则为胞饮 21 胞吐 是与胞吞作用相反的物质运输方式 有关细胞合成的粘蛋白 血浆蛋白等以转运囊泡的形式从内质网出发 经高尔基体最后与细胞膜融合分泌到细胞外 此外经细胞内消化后的残质体也通过细胞膜排出细胞 这些出胞过程均称为 胞吐作用 22 23 第二节毒物的吸收 分布和排泄 24 外源化学物从接触部位 机体的外表面或内表面的生物膜 转运至血循环的过程 一 吸收 absorption 25 呼吸道 消化道 皮肤 腹腔 肌肉 皮下 静脉注射 主要方式 26 所有口服药物的吸收须透过胃肠壁 然后进入门静脉 有些药物几乎无代谢作用发生 有些则在胃肠壁或肝脏内被广泛代谢 消除 发生首过作用 首过作用使代谢增强 吸收减少 治疗效应下降 肠道外给药如注射 皮下或舌下给药可避免首过作用 首过效应 first passeffect 27 减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量 减轻毒性效应 与吸收部位的损伤有关 外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除 此即在胃肠道黏膜 肝和肺的首过效应 28 毒物的吸收可发生于整个胃肠道 主要是在小肠 肠绒毛可增加200 300m2的小肠吸收面积 一 经胃肠道吸收 被动扩散 膜孔过滤 载体中介 吞噬或胞饮 29 有机酸在胃内主要呈非解离状态 脂溶性大 主要在胃和十二指肠内吸收 而有机碱在胃内呈解离状态难以吸收 主要在小肠吸收 分子量较小的水溶性外源化学物可经膜孔滤过 通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物通过膜 30 某些外源化学物可以通过相同的特殊转运系统吸收 氟尿嘧啶通过嘧啶转运系统吸收 铊 钴和锰通过铁转运系统吸收 铅通过钙转运体吸收 31 胃肠道至少有一个主动转运系统可减少外源化学物的吸收 多药耐受转运体 mdr 定位于肠细胞 当mdr的底物进入肠细胞时 可被排回到肠腔 不易从胃肠道吸收 一些颗粒物质和液滴可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞 32 某些外源化学物受胃肠道中的消化酶或菌群的作用后 可形成新的外源化学物而影响其吸收或改变其毒性 胃肠道的内容物减少 胃排空时间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化学物的吸收 33 呼吸道各部分结构不同 对外源化学物的吸收情况也不同 以肺泡吸收为主 速度快 鼻腔粘膜通透性高 吸收部分毒物 二 经呼吸道吸收 34 气态物质水溶性影响其吸收部位 易溶于水的气体在上呼吸道吸收 水溶液性较差的气体则可深入肺泡 并主要通过肺泡吸收 35 气态物质到达肺泡后 主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液 影响吸收速度的主要因素是肺泡和血液中物质的浓度 分压 差 溶解度 肺通气量和血流量 36 当外源化学物在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时 血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比 血 气分配系数 blood gaspartitioncoefficient 37 血气分配系数低的气态化学物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 在血液和气相之间达到平衡时间约为8 21min 血气分配系数高的气态化学物经肺吸收速率主要取决于呼吸频率和深度 在血液和气相之间达到平衡的时间至少为1h 38 影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性 气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小 5 m 沉积在鼻咽部 1 5 m 主要沉积在肺的气管支气管区域 1 m及以内 可达肺泡 39 凡分散介质为气体的胶体物系成为气溶胶 它们的粒子大小约在100 10000纳米之间 属于粗分散物系 气溶胶粒子是悬浮在大气中的多种固体微粒和液体微小颗粒 有的来源于自然界 如火山喷发的烟尘 被风吹起的土壤微粒 海水飞溅扬入大气后而被蒸发的盐粒 细菌 微生物 植物的孢子花粉 流星燃烧所产生的细小微粒和宇宙尘埃等 有的是由于人类活动 如煤 油及其他矿物燃料的燃烧物质 以及车辆产生的废气排放至空气中的大量烟粒等 当气溶胶的浓度达到足够高时 将对人类健康造成威胁 气溶胶 40 颗粒物 上呼吸道炎症 肺炎 肺肉芽肿 肺癌 肺尘埃沉着病 过敏性肺部疾患 可溶性有毒颗粒物 吸收入血引起中毒 影响因素 生理学的差异 暴露条件 41 矽肺病 42 三 经皮肤吸收 经皮肤吸收是外源化学物由外界进入皮肤并经血管和淋巴管进入血液和淋巴液的过程 毒物经皮肤吸收必须通过表皮或附属物 汗腺 皮脂腺和毛囊 化学物质主要是通过表皮吸收 43 外源化学物扩散通过角质层 经皮肤吸收第一阶段 极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散 非极性分子则溶解于蛋白细丝间脂质基质并扩散 扩散速度与其脂溶性成正比 与其分子量成反比 44 毒物扩散通过表皮较深层 颗粒层 棘层和生发层 及真皮 然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环 经皮肤吸收第二个阶段 扩散的速度取决于血流 细胞间液体运动 以及与真皮成分的相互作用 45 脂水分配系数 脂溶性毒物 表皮损伤 皮肤潮湿 溶剂 DMSO 影响因素 46 对毒物的通透性不同 阴囊 腹部 额部 手掌 足底 不同物种动物皮肤通透性不同 化学物质经皮肤附属物吸收和穿透角质层都有高度的物种依赖性 47 静脉注射 外源化学物直接进入血液 分布到全身 腹腔注射 丰富的血流供应和相对广大的表面积 外源化学物的吸收迅速 皮下或肌肉注射 吸收较慢 可直接进入体循环 四 其他途径吸收 48 第三节分布 49 一 化学物分布的毒理学意义 分布 distribution 外源化学物通过吸收进入血液和体液后 随血液和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布 50 外源化学物被吸收后 靶器官和组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素 血液供应越丰富的器官 外源化学物分布也越多 外源化学物被吸收后 首先向血流量大的器官分布 但随着时间的延长 按照外源化学物经膜扩散速率与器官组织的亲和力大小 选择性的分布在某些器官 此为再分布过程 redistribution 51 铅尘肺部弥散或吞噬作用血液与红细胞结合血浆 90 磷酸氢铅或血浆蛋白铅 肝 肾 脾等器官沉积骨骼 毛发等蓄积 磷酸铅 90 95 体内酸碱平衡失调 铅在体内的分布 52 毒物蓄积部位可被认为是贮存库 storagedepot 1 毒物在组织中的贮存 53 毒物或环境污染物进入人体后 对机体各器官并不产生同样的毒作用 而只对部分器官产生直接毒作用 某种毒物首先在部分器官中达到毒作用的临界浓度 这种器官就称为该毒物的靶器官 贮存库器官是毒物在体内的蓄积部位 毒物在贮存库器官内的浓度高于其他器官 但对贮存库器官并不一定显示毒作用 如DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中枢神经系统和肝脏 但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中 靶器官与贮存器官 54 血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能 不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同 白蛋白的结合量最高 结合型外源化学物由于分子量增大 不能跨膜转运 暂无生物效应 不被代谢排泄 可延缓消除过程和延长外源化学物的毒作用 1 血浆蛋白质作为贮存库 55 外源化学物与血浆蛋白结合可降低血游离型外源化学物浓度 增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度 增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散 外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的 与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡 游离型外源化学物转运到靶部位产生毒作用 其浓度与毒作用强度相关 56 不同的外源化学物与血浆蛋白的结合是有竞争性的 结合力更强的外源化学物可取代已被结合的外源化学物 使之成为游离态而显示毒性 57 肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力 这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白 2 肝和肾作为贮存库 配体蛋白 ligandin 金属硫蛋白 metallothionein 58 脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内 外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度 对肥胖者的毒性要比消瘦者低 但当脂肪迅速动用时 可使血中浓度突然增高而引起中毒 3 脂肪组织作为贮存库 59 由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力 这些物质在骨骼中的浓度很高 4 骨骼组织作为贮存库 外源化学物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用 取决于外源化学物的性质 60 屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制 主要的屏障有血 脑屏障和胎盘屏障等 但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运 2 机体的屏障 61 血 脑屏障 blood brainbarrier 并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障 仅表现为较身体其他多数部位的通透性小 1 血 脑屏障 62 血脑屏障的结构 下图 与其他组织器官的毛细血管相比 脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点 正常情况下 脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔 或者这些孔既少且小 内皮细胞彼此重叠覆盖 而且连接紧密 能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过 内皮细胞还被一层连续不断的基底膜包围着 基底膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足 终足 把脑毛细血管约85 的表面包围起来 这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构 构成了脑组织的防护性屏障 在病理情况下 如血管性脑水肿时 内皮细胞间的紧密粘合处开放 由于内皮细胞肿胀重叠部分消失 很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管 这会破坏脑组织内环境的稳定 造成严重后果 63 64 血 脑屏障的意义 维持神经系统内环境相对稳定 以维持神经系统的正常功能 防止有害物质侵入 保护脑和脊髓 65 胎盘的作用尚未确定 致畸物 致癌物可经过胎盘致畸或致癌 大多数脂溶性外源化学物经被动扩散通过胎盘 脂溶性越高 达到母体 胚胎平衡越迅速 胚胎中不同组织的毒物浓度则取决于胚胎组织浓集该毒物的能力 2 胎盘屏障 placentalbarrier 66 胎盘的细胞层数随动物物种不同和不同妊娠阶段而各异 胎盘层数和其通透性关系不确定 但目前不认为它是决定化学物质分布到胎体的最重要的因素 67 胎盘屏障的意义 胎盘屏障对胎儿有保障作用 能阻止某些大分子物质如细菌等进入胎儿体内 但是这种防御功能是有限的 特别是在妊娠早 中期胎盘屏障薄弱 一些有害物质病毒等就会侵入胎盘 进入胎体 引起胎儿发育异常 68 血 眼屏障 血 睾丸屏障 3 其他屏障 69 三 排泄 70 排泄 excretion 是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程 毒物主要经肾脏 尿 经肝胆 粪便 和经肺 呼气 排出 还可随各种分泌物 如汗液 唾液 泪水和乳汁等排出 71 肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官 涉及肾小球的被动滤过 肾小管的重吸收和主动分泌 1 经肾脏 尿 排泄 72 肾脏排泄机制主要有三种 即肾小球过滤 肾小管分泌和肾小管再吸收 随血液循环到达肾脏的外源化学物在肾小球过滤 或者被近曲小管主动分泌到肾小管中 再运到远曲小管 如果在远曲小管没有被再吸收 就可经尿排泄 73 1 肾小球过滤肾小球的毛细血管壁不同于一般细胞膜 具有7 8nm大小的微孔 血液成分中分子量在50000以下的物质都可以过滤 大分子物质如血浆白蛋白 分子量约56000 基本上不能通过 从分子量上推论一般外源化学物是可以过滤的 但与血浆蛋白结合以及生理体液酸碱度时的荷电状态可影响滤过率 由于与血浆蛋白结合后很难过滤 所以外源化学物的血浆蛋白结合率变动会引起肾脏排泄的变动 带负电荷的外源化学物不易滤过 而带正电荷的物质容易过滤到原尿中 74 2 肾小管分泌肾小管具有主动转运功能 包括有机阴离子和有机阳离子的两套系统 可以逆浓度梯度将外源化学物从近曲小管的毛细血管中主动转运到小管液中 称为肾小管分泌 经有机阴离子主动转运载体分泌的有对氨基马尿酸 青霉素和水杨酸等 经有机阳离子主动转运载体分泌的有四乙胺和N 甲基烟酰胺 近曲小管的刷状缘膜上的P 糖蛋白也被认为是外源化学物的主动分泌机制之一 如主动转运载体被抑制 会使相应化学物的血中浓度上升 75 3 肾小管再吸收经肾小球过滤后的滤液中含有许多机体必需物质 肾小管重新吸收这些物质送回到血液中 例如 葡萄糖几乎完全再吸收 钠离子等也大部分再吸收 而原尿中外源化学物的浓度增加 脂溶性的外源化学物也会以被动扩散等方式再吸收 这种再吸收的机制和胃肠道的吸收机制相似 受外源化学物的脂溶性和尿的pH值的影响 一般 外源化学物在生物转化后成为极性更大的高水溶性代谢产物 再吸收比较困难 76 影响外源化学物的肾脏排泄因素除了外源化学物及代谢产物的脂溶性 解离常数外 还包括肾脏的血流量 血浆蛋白结合程度 尿量和尿的pH值等 77 2 经肝与胆排泄 肝胆系统也是外源化学物自体内排出的重要途径之一 通常 大分子物质经胆道排泄 有些外源化学物几乎完全通过胆道分泌而排出体外 78 随粪便排出 肠肝循环 enterohepaticcirculation 由于肠液或细菌的酶催化 增加其脂溶性而被肠道重吸收 重新返回肝脏 形成肠肝循环 使其从肠道排泄的速度显著减慢 生物半减期延长 毒作用持续时间延长 由胆汁进入肠道后的结局 79 在体温下主要以气相存在的物质主要通过肺排出 肺排泄是通过单纯扩散进行的 排出速度大致与其吸收速度成反比 3 经肺 呼吸 和其他排泄途径 80 在血液中溶解性低的气体经肺快速排泄 而溶解性高的气体经肺排泄速度则非常慢 肺脏通气量越大 排泄毒物的作用越强 81 经乳汁排出 经汗腺排泄 经毛发排泄 其他排泄途径 82 第三节毒物动力学 83 毒物动力学是以速率论的观点出发 用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收 分布 代谢和排泄的过程及其动力学的规律 84 毒物动力学研究的目的 有助于毒理学研究的设计 通过对暴露 时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究 解释毒作用机制 确定有关剂量 分布 代谢和消除的参数 用以进行对人的危险性评价 85 经典动力学的基本理论是速率论和房室模型 房室模型 compartmentmodel 描述毒物在体内的分布情况 化学毒物在体内转运的速率过程分为一级 零级和非线性3种类型 一 经典毒物动力学 86 时量曲线 concentration timecurve 可定量地分析毒物在体内动态变化 毒物在体内的吸收 分布 代谢及排泄过程是同时进行的 时量曲线实际上是吸收 分布速率和消除速率的代数值 时量曲线 87 非静脉染毒的时量曲线 潜伏期 latentperiod 吸收和分布 持续期 persistentperiod 吸收与消除速率残留期 residualperiod 低于有害浓度 但未完全消除 88 生理毒物动力学模型是指一种比较符合毒物在体内动态变化的具体状况的模型 在该模型中 以 生理学室 分别代表与毒物体内分布有主要关系的单个或多个脏器 组织或体液 二 生理毒物动力学 89 第四节毒物的生物转化 90 一 生物转化和毒物代谢酶 是外源化学物在机体内经过多种酶催化的代谢转化 是机体维持稳态的主要机制 生物转化 biotransformation 91 I相反应包括水解 还原和氧化反应 导致水溶性少量的增加 相反应包括葡萄糖醛酸化 硫酸化 乙酰化 甲基化 与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合 可导致外源化学物的水溶性显著增加 加速其排泄 改变外源化学物的毒效学性质 1 生物转化 92 图3 8 相反应和 相反应 93 代谢活化 生成亲电子剂 生成自由基 生成亲核剂 生成氧化还原剂 生物转化可使毒物的毒性增强 甚至产生致癌 致突变和致畸效应 metabolicactivation 94 肝脏是含外源化学物生物转化酶最丰富组织 次之为皮肤 肺脏 鼻粘膜 眼及胃肠道等 2 毒物代谢酶 95 生物转化酶类在体内持续地少量表达 称为结构酶 外源化学物可刺激 诱导 很多生物转化酶类合成 称为诱导酶 某些生物转化酶具有多态性 其结构和活性不同 不同个体的生物转化酶多态性 造成外源化学物生物转化速度的个体差异 化学物生物转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响通常存在底物依赖性 96 外源化学物生物转化酶主要位于内质网 微粒体 或脂质的可溶部分 胞浆 在线粒体 细胞核及溶酶体则较少分布 内质网富含生物转化酶是因为经尿液或胆汁排泄的外源化学物多为脂溶性 在内质网脂质双层中易于溶解进行生物转化 97 表3 1生物转化的主要器官和细胞 98 氧化反应 还原反应 水解反应 I相反应 phaseIbiotransformation 99 一 氧化作用 1 微粒体细胞色素P 450酶系 此酶系由三部分构成 即血红素蛋白类 细胞色素P450和细胞色素b5 黄素蛋白类 NADPH 细胞色素P450还原酶和NADH 细胞色素b5还原酶 和磷脂类 以细胞色素P450最为重要 100 细胞色素P450 cytochromeP450或CYP450 简称CYP450 为一类亚铁血红素 硫醇盐蛋白的超家族 它参与内源性物质和包括药物 环境化合物在内的外源性物质的代谢 101 细胞中 细胞色素P450主要分布在内质网和线粒体内膜上 作为一种末端加氧酶 参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程 近年来 对细胞色素P450的结构 功能特别是对其在药物代谢中的作用的研究有了较大的进展 最新研究表明细胞色素P450还是药物代谢过程中的关键酶 而且对细胞因子和体温调节都有重要影响 CYP参与代谢的总反应式可用下式表达 RH NADPH H O2 ROH H2O NADP 102 细胞色素P 450催化的氧化反应 1 脂肪族或芳香族碳的羟基化 2 双键的环氧化作用 3 杂原子 S N I 的氧化和N 羟基化 4 杂原子 O S N 和Si 脱烷基作用 5 氧化基团的转运 6 酯的裂解 7 脱氢作用 103 肝 肾 肺等组织微粒体含一种或几种含黄素单加氧酶 microsomalflavin containingmonoxygenase FMO 可氧化多种毒物的亲核性氮 硫和磷杂原子 此酶以黄素腺嘌呤二核苷酸 FAD 为辅酶 需要NADPH和O2 由FMO催化的很多反应也可为P 450催化 2 微粒体含黄素单加氧酶 104 催化亲电子的胺氧化生成N 氧化物 催化伯胺氧化生成羟胺和肟 氧化含硫的外源化学物和磷化氢分别生成S 和P 氧化物 催化肼类化合物 碘化物 硒化物和含硼化合物 FMO的功能 105 3 醇 醛 酮氧化 还原系统和胺氧化 1 醇脱氢酶 ADH 2 乙醛脱氢酶 ALDH 3 二氢二醇脱氢酶 4 钼水解酶 molybdozymes 5 单胺氧化酶 二胺氧化酶 106 过氧化物酶催化的外源化学物生物转化 包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化生成脂质氢过氧化物 这一过程称为共氧化 几种不同的过氧化物酶可催化外源化学物的生物转化 它们见于各种组织和细胞内 4 过氧化物酶依赖性的共氧化反应 107 二 还原作用 1 硝基和偶氮还原 2 羰基还原作用 4 醌还原 3 二硫化物 硫氧化物和N 氧化物还原 5 脱卤反应 108 主要由酯酶和酰胺酶 肽酶 环氧水化酶催化 2 肽酶 3 环氧水化酶 1 酯酶和酰胺酶 三 水解作用 hydrolysis 109 又称为结合作用 conjugation 与内源性辅因子反应 原有的功能基团或由 相反应引入 暴露 的功能基团 相反应 phase biotransformation 110 除了甲基化和乙酰化结合反应外 其他 相反应显著增加毒物的水溶性 促进其排泄 生物学活性或毒性减弱或消失 另外 有些外源化学物经结合反应后 所形成的化学物并非极性较强的亲水性化合物 反而获得明显的亲脂性 不易溶于水排出体外 可见结合反应的意义及其后果具有双重性 相反应的速度比 相反应快得多 因此外源化学物的消除速度主要取决于 相反应 111 是 相反应中最普遍进行的一种 由UDP 葡糖醛酸基转移酶 UDP glucuronyltransferase UDPGT 催化 对毒物的代谢 解毒和活化 具有重要的作用 一 葡糖醛酸结合 glucuronidation 112 硫酸结合反应的供体是3 磷酸腺苷 5 磷酰硫酸 PAPS 在磺基转移酶 sulfo transferase 作用下 生成硫酸酯 二 硫酸结合 ROH PAPSROSO3H PAP sulfateconjugation 113 同一种毒物与硫酸和葡糖醛酸结合的相对量取决于染毒剂量 在低剂量时主要的代谢产物为硫酸结合物 剂量增加则与葡糖醛酸结合的比例增加 外源外学物的硫酸结合物主要经尿排泄 少部分从胆汁排泄 毒物与硫酸结合后尿中有机硫酸酯与无机硫酸盐比值明显增加 可以用作一些毒物的接触指标 114 三 乙酰化作用 酶催化或非酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺 羟基或巯基的毒物 肝是N 乙酰化作用的主要器官 芳香伯胺和肼的伯胺基乙酰化作用是这些毒物