糖尿病肾病蛋白尿处理

糖尿病肾病的蛋白尿处理 程根阳刘章锁 前言DN蛋白尿的形成机制DN蛋白尿的治疗 前言 DN概述 1型DM引起DN为39 2型DM引起DN为20 尿毒症患者死于DN占27 31 糖尿病 导致终末期肾衰的重要原因 13 10 60 1 27 透析病人的主要原发病 UnitedStatesRenalDataSystem AnnualDataReport 2000 WHO报告全世界1997年糖尿病患者约1 35亿 2025将突破3 0亿 在西方发达国家糖尿病肾病是导致ERSD的首因 中国最新的数据显示城市人口的患病率在过去的20年内翻了3倍 在2010年糖尿病患病人口将跃至3200万 糖尿病肾病必将是未来ESRD的首因 合并肾血管病变的常见肾脏疾病 糖尿病肾病 ESRD累积发生率 0 4 8 12 16 20 0 10 20 30 持续蛋白尿的时间 年 糖尿病肾病是引起蛋白尿的常见原因 蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性肾脏病的独立危险因素 DN蛋白尿的形成机制 血流动力学改变 高血糖 动脉硬化 入球及出球小动脉壁玻璃样变性 Ang 入球及出球小动脉阻力增高 三高 血管性作用 入球A收缩RPF GFR出球A跨膜压 滤过分数肾小球作用 滤过膜孔径Prol滤出系膜C吞噬作用 ECM合成小球C肥大肾小管作用 Na k交换 H NH4交换 小管C肥大 RAS与肾脏 蛋白非酶糖化 葡萄糖 氨基酸R 数小时 Schiff碱 数天 Amadori产物 系膜C中CF释放 基质产生 与胶原蛋白交联蛋白质沉积 循环免疫复合物沉积 血管壁通透性 抗凝酶表达 数月 数周 糖基化终末产物 AGE 肾小球滤过屏障的改变 硫酸糖胺聚糖GBM硫酸类肝素 肾小球滤过屏障的改变 高血糖 血液动力学 山梨醇代谢 脂代谢异常 氧化应激 同型半胱氨酸 血管内皮细胞损伤 凝血 纤溶 炎症反应 细胞增生 血管收缩 PKC NF B 细胞因子分泌 蛋白尿 血栓形成 组织缺血 糖尿病肾病蛋白尿的发生机制 DN蛋白尿的治疗 DN的临床分期诊断 I期无症状II期尿白蛋白 20 g min 运动后可增高 休息后可回至正常 血压正常 III期 早期DN 尿白蛋白增加 20 200 g min 尿转铁蛋白和尿视黄醇结合蛋白增加 部分血压开始升高 IV期 临床DN期 尿白蛋白 300mg d或出现NS 血压增高 V期 肾功能衰竭期 Cr和BUN均超过正常 DN的一体化治疗 控制血糖控制血压纠正脂代谢紊乱逆转胰岛素抵抗减少蛋白尿保护肾功能及积极治疗并发症 低蛋白饮食 LPD 高蛋白饮食导致肾小球高滤过 150 600120240 min 餐前 餐后 肾小球滤过率 ml min 高蛋白餐1 8g kg d低蛋白餐0 6g kg d 90 110 130 低蛋白饮食 LPD DN从 期起即应减少饮食蛋白 推荐入量0 8g kg d从GFR下降起即应低蛋白饮食 推荐入量0 6g kg d 并补充复方 酮酸制剂0 12g kg d透析病人推荐入量1 2 1 3g kg d CKD蛋白营养治疗专家共识 干预RAS对蛋白尿的作用 RAS 交感激活 常用的干预RAS的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂 一 ACEI的适应症 1 降低高血压2 减少尿蛋白3 延缓肾损害进展 ACEI适应症1 降低高血压 肾脏病合并的高血压目标血压为 尿蛋白 1g d时 血压应降达130 80mmHg 平均动脉压97mmHg 尿蛋白 1g d时 血压应降达125 75mmHg 平均动脉压92mmHg 此时 ACEI 或ARB 应为首选降压药 苯那普利对24h尿蛋白的影响 47 47 5 刘章锁 1999 31 2 133 g d 1 ACEI类药均需从小量开始应用 2 然后逐渐加量至起效 对可能存在肾动脉粥样硬化的老年人更应如此 以免降血压过度 二 ACEI的使用方法 ACEI使用方法1 降低高血压 1 若非血压极高需迅速降压 一般宜首选长效ACEI治疗 2 为有效降压 ACEI常需与其它降压药物配伍应用 A 首选配伍药为小剂量利尿剂 肌酐清除率 25ml min时可用噻嗪类利尿药 25ml min时用小量袢利尿剂 排钠利尿可提高ACEI降压疗效 但必须注意勿导致脱水 ACEI使用方法1 降低高血压 B 降压效果不满意 再加钙通道阻滞剂 C 如仍效果差 心率快者加 受体阻断剂 心率慢者加 受体阻断剂 D 血管紧张素 受体拮抗剂也可与ACEI联合应用 用ACEI降血压时 需限制食盐入量 ACEI使用方法2 减少尿蛋白及延缓肾损害进展 为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展 1 ACEI常需较大剂量 比降血压药量大 2 且ACEI用药时间要久 常需数年 对于1型DM引起的大量白蛋白尿 ACEI较其他降压药能更有效地延缓肾病进展 强 NKF K DOQI 何时开始应用ACEI 肾脏具有储备功能 即所谓的 renalreverse 当肾小球滤过率 GFR 降到50ml以下时 renalreverse消失 这时代偿性肥大的肾小球处于 三高 状态 即球内高压 高灌注及高滤过 此时应用ACEI效果比较明显 但事实上此时肾功能已有所损害 应用ACEI为时已晚 尽量早期应用ACEI 使用ACEI时的注意事项 一 肾功能不全患者SCr265umol L 3mg dl 时 应用存在争议 如果应用需高度警惕高血钾 双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI脱水患者禁用ACEI孕妇禁用ACEI 常用的干预RAS的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂 对RAS系统阻断的差异 ACEIvsARB 长期使用出现AngII 逃逸 完全彻底阻断RAS系统 对肾脏的影响 滤过膜 AT1受体 AT2受体 通透性增加过度滤过 通透性降低滤过减少 蛋白尿 蛋白尿 AgII ECM合成增加ECM降解减少 ECM合成减少ECM降解增加 AT1受体 AT2受体 AgII SiragyHM CareyRM Hypertens1999 33 1237 42 NakajimaM HutchinsonHG FujinagaM etal ProcNatlAcadSciUSA 1995 92 10663 7 HoriuchiM YamadaT HayashidaW DzauVJ JBiolChem1997 272 11952 8 小球硬化间质纤维化 促进 抑制 ECM ARB在肾脏病中的作用 一箭三雕 降低血压 降低蛋白尿 延缓肾功能不全 ARB 多环节阻断肾脏疾病事件链 氯沙坦降低尿蛋白的作用 月 相对基线 蛋白尿的中位百分比改变 P 0 0001总体降低35 0 12 24 36 48 40 20 0 20 40 安慰剂 氯沙坦 NEnglJMed2001 345 861 9 RENAAL BP目标值 140 90mmHg 缬沙坦降低尿白蛋白的作用 Circulation 2002 106 672 8 MARVAL BP目标值 135 85mmHg 小剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg 初始降压剂量的0 5倍 DiabetesResearchandClinicalPractice2002 57 179 83 UAER g min P 0 01 n 14 MARVAL 早期足量长期联合 ARB应用原则 对于2型DM引起的大量白蛋白尿 ARB较其他降压药能更有效地延缓肾病进展 强 NKF K DOQI 常用的干预RAS的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂 联合ACEI和AT 1RA的降尿蛋白作用 mg 24hr 组别4周8周C4 7 2 245 10 2 35DN33 63 7 8039 56 7 97ACEI22 1 5 6426 77 4 67AT1RA24 04 6 3427 78 4 54ACEI AT1RA13 96 4 5221 22 4 32 刘章锁 孙石磊 2000多伦多 常用的干预RAS的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂 CCB 现代观点是不仅具有降低血压作用又能改善肾内血流动力学 延缓肾损害的药物将是治疗的首选血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素 型受体拮抗剂 AT1RA 钙离子通道阻滞剂 CCB CCB 改善肾血流动力学迅速选择性扩张入球小动脉 对出球小动脉无显著影响 短期内出现GFR RPF 对GFR中度下降的患者 能显著升高GFR和RPF对合并糖尿病或非糖尿病肾病的高血压患者 并无短期内使GFR或RPF下降的作用 CCB保护肾脏功能的机制 降低循环血压减少肾脏肥大调节系膜大分子转运降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基形成 高血压肾脏保护 CCB CCB在肾脏疾病中的特殊优点 作用快 不受摄盐情况的影响对肾功能影响少没有咳嗽副作用对肾动脉狭窄者可以应用有较好排水 排钠作用对肾移植 造影剂以及顺铂所致的ARF应用有特殊作用与ACEI类合用可加强对肾脏的保护作用 ACEI ARB和非二氢吡啶类CCB在减少DN患者尿蛋白方面较其他降压药更有效 强 NKF K DOQI 在1和2型DM中 ACEI和ARB能有效地延缓肾病微量白蛋白尿的进展 强 噻唑烷二酮 TZDs TGF 1 SMA TIMP FN Col 等ECM PAI RGZ PPAR 抑制系膜细胞增殖和基质合成抑制慢性炎症过程 胰岛素增敏剂 一些动物和临床研究提示 TZDs在糖尿病状态下能够通过非胰岛素增敏途径发挥对肾脏的保护作用 如 降低微量白蛋白尿防止系膜扩张 肾小球ECM堆积和肾小球硬化的早期发生 WestonWM HeiseMA PorterLE etal Diabetes 2001 50 Suppl2 刘章锁 牛红心 程根阳 等 中华肾脏病杂志 2004 20 2 HMG CoA还原酶抑制剂 糖尿病的综合治疗 降糖 调脂 降压 他汀类降脂药 氟伐他汀减少NS患者蛋白尿和改善Ccr GheithOetal Nephron2002 91 612 619 尿蛋白 g day P 0 049 肌酐清除率 mL min NS P 0 0001 安慰剂 n 22 来适可l n 21 氟伐他汀在肾脏保护方面的作用 纠正脂代谢异常抗LDL C的氧化作用 改善内皮细胞功能 抗炎症作用 抗增殖作用 抑制纤维母细胞 系膜细胞和血管平滑肌细胞的增殖和基质合成 免疫调节作用 肾病综合症患者减少蛋白尿和延缓肾功能进展 预防和降低肾功能损伤患者心血管事件的发生率 延缓慢性肾脏疾病 CKD 的肾功能损害进程 IgA肾病和糖尿病肾病 减少蛋白尿和系膜细胞增殖 MMF 炎症与糖尿病肾病研究的新认识 DN肾损伤与炎症细胞DN肾损伤与趋化因子DN肾损伤与黏附因子RAS系统和NF B在DN肾损伤炎症反应中的作用 麦考酚酸酯持续减少T B淋巴细胞 系膜细胞 血管平滑肌细胞增殖体外大部肾切除证实其可以抑制成纤维细胞的增殖MMF能明显抑制链脲霉素糖尿病大鼠及小鼠肾组织IFN IL 10的产生 CinExpImmunol 2002 129 214 223 RicardoUtimura etal KidInt 2003 63 一组单用胰岛素 一组用相同剂量的胰岛素加霉酚酸酯 MMF 6 8周 高血压 蛋白尿 肾小球高滤过 巨噬细胞滤出和广泛的肾小球硬化 无上述表现 醛固酮拮抗剂 经典的功能 负责肾脏 结肠 唾液腺和汗腺上皮细胞的钠钾交换近年来的发现 心 肾纤维化及心肾功能异常与醛固酮异常增高密切相关 醛固酮的功能 醛固酮引起进行性肾功能损害的机理 上调Ang II受体强化Ang II受体的升压效应增加血管平滑肌细胞的钠内流调节Ang II对PAI 1表达的影响刺激TGF 1的合成产生氧自由基 ROS 内皮功能异常 醛固酮对肾小球硬化间质纤维化的促进作用 醛固酮拮抗剂 螺内脂 醛固酮 ECM降解 纤溶酶原转变为纤溶酶 PAI 1生成增加 Ang II TGF 1 组织纤维化 ROS 前列腺素EI PGEI 注射液 抗凝 抗血小板聚集有强烈的扩血管 显著降低出球小动脉阻力 减少肾小球滤过压作用 从而降低尿白蛋白 凯时宜早期多疗程用药 赵敏毅 梁锋 李有杰 前列腺素E1联合依那普利治疗早期糖尿病肾病的临床观察 J 辽宁实用糖尿病杂志 2004 12 4 胰激肽原酶 ACE 激肽释放酶 激肽 KK 激肽原 激肽释放酶 缓激肽 BK BKB2受体 血管扩张tPA一氧化氮前列环素EDHF 无活性肽 改善微循环 恢复肾毛细血管的正常功能抑制系膜细胞增生 防治基底膜增厚有抗凝 抗血小板聚集作用 从而能抑制尿蛋白增多 王飞 肌注及口服胰激肽原酶对2型糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察 J 中国生化药物杂志 2003 4 5 弹性酶 尹建梅等用弹性酶和胰激肽释放酶两药分组治疗DN