第六篇第五章再生障碍性贫血

再生障碍性贫血 aplasticanemia AA 第六篇血液系统疾病 第五章 讲授主要内容 AA的定义病因发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗 再生障碍性贫血 1 定义 是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭综合征 主要表现 骨髓造血功能低下 全血细胞减少 临床贫血 出血 感染综合征可能和化学 物理 生物因素及不明原因所致的骨髓干细胞或 及造血微环境损伤 以致红髓向心性萎缩 被脂肪髓代替 血中全血细胞减少 骨髓中无恶性细胞 无网状纤维增生 再生障碍性贫血 2 病因 发病原因不明确 可能为 2 1 病毒感染 肝炎病毒 微小病毒B192 2 化学因素 氯霉素 苯 磺胺类药物 个体差异大 2 3 放射线2 4 免疫异常 再生障碍性贫血 3 发病机制3 1 造血干 祖细胞缺陷 种子 CD34 细胞 具有自我更新的类原始细胞 CFU E红系 CFU MEG巨核系 CFU F成纤维细胞 CFU GM粒 单核祖细胞集落形成能力 数量减少 3 2 造血微环境损伤 土壤 骨髓基质细胞培养生长差 骨髓脂肪化 血窦破坏 3 3 T细胞介导的骨髓免疫损伤 虫子 Th1细胞 CD8 T抑制细胞 CD25 T细胞 TCR T细胞 IL 2 IFN TNF 进年来虫子学说占主导 认为T细胞功能异常亢进 细胞毒性T细胞直接杀伤和淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要发病机制 种子和土壤的改变是异常免疫损伤的结果 再生障碍性贫血 药物毒物病毒电离辐射 干细胞损伤或功能缺陷 自体免疫异常 T淋巴细胞 细胞因子 免疫抗体或免疫复合物 造血衰竭 造血微环境炎性浸润 微环境缺陷 T细胞增殖分化抑制 再生障碍性贫血4 临床表现 快速进展的贫血感染 发热广泛出血 颅内出血危险 重型再障 非重型再障 起病和进展较缓慢 病情较重型轻 急慢性再障的鉴别 急性再障慢性再障起病急缓出血严重 常发生在内脏轻 皮肤 粘膜多见感染严重 败血症轻 以上呼吸道为主血象中性粒细胞 0 5 0 5 109 L BPC计数 20 20 109 L 网织红细胞绝对值 15 15 109 L 骨髓象多部位增生减低增生减低或活跃 常有增生灶预后不良 多于6 12月内死亡较好 少数死亡 再生障碍性贫血临床表现 出血 一例患者因再生障碍性贫血致血小板减少而牙龈出血 再生障碍性贫血临床表现 感染 再生障碍性贫血 5 实验室检查5 1血象SAA呈重度全血细胞减少 HB 60g LPLT 20 109 LWBC 2 109 L N 0 5 109 L网织红细胞绝对值 15 109 LNSAA 达不到SAA的程度 外周三系减少 淋巴细胞比例升高 NSAA血象 红细胞形态大致正常 可见淋巴细胞 中性粒细胞和血小板 SAA血象 红细胞形态大致正常 白细胞仅见一个淋巴细胞 血小板极少 再生障碍性贫血 5 实验室检查5 2 骨髓象 多部位骨髓增生减低 粒 红系及巨核细胞明显减少但形态基本正常 淋巴细胞 网状细胞 浆细胞等非造血细胞比例升高 5 3 骨髓活检 造血组织均匀减少 脂肪组织增加 造血组织 25 脂肪细胞 75 正常1 1 SAA骨髓象 有核细胞增生重度减低 NSAA骨髓象 有核细胞增生减低 SAA骨髓象 骨髓造血岛呈空网状 仅见成纤维细胞 1 淋巴细胞和大量网状纤维 未见造血细胞 NSAA骨髓象 淋巴细胞较多 可见中性晚幼粒细胞 杆状核和分叶核粒细胞 晚幼红细胞核高度致密 浓缩呈 炭核 样 正常骨髓组织 再障骨髓组织 脂肪组织填充 骨髓活检 再生障碍性贫血 5 实验室检查5 4 发病机制检查 4 1 CD4 CD8 T细胞 Th1 Th2T细胞 血清IL 2 IFN TNF 5 4 2 骨髓细胞染色体核型正常 5 4 3骨髓铁染色示贮铁 NAP染色强阳性 5 4 4 溶血检查均阴性 再生障碍性贫血 6 诊断标准6 1 全血细胞减少 网织红细胞百分 0 01 淋巴细胞比例增高 6 2 一般无肝 脾 淋巴结肿大 6 3 骨髓多部位增生减低 造血细胞减少 非造血细胞比例增高 骨髓小粒空虚 6 4 骨髓活检可见造血组织均匀减少 6 5 除外引起全血细胞减少的其他疾病 6 6 一般抗贫血治疗无效 再生障碍性贫血 AA分型诊断标准 SAA I AAA 1 发病急 贫血进行性加重 常伴严重感染和出血 2 血象具备下述三项中二项 网织红细胞绝对值 15 109 L 中性粒细胞 0 5 109 L 血小板 20 109 L 再生障碍性贫血 AA分型诊断标准 NSAA CAA 指达不到SAA I型诊断标准的AASAA II型NSAA病情恶化 临床 血象 骨髓象达到SAA I型的诊断标准 再生障碍性贫血 鉴别诊断 7 1 遗传性再障 如 Fanconi贫血7 2 继发性再障 7 3 阵发性睡眠性血红蛋白尿 PNH 7 4 骨髓增生异常综合征 MDS 7 5 自身抗体介导的全血细胞减少7 6 急性造血功能停滞7 7 低增生性白血病7 8 淋巴瘤和恶性组织细胞病 AA与PNH 鉴别要点AAPNH出血多 重少 轻感染较多较少巩膜黄染无部分有肝脾肿大一般无部分有血小板波动小波动大感染时WBC不上升上升 鉴别要点AAPNH网织红细胞减少增高骨髓增生度减低 重度减低 活跃 明显活跃血清胆红素不增高轻度增高Rou s实验阴性阳性糖水实验偶阳性阳性酸溶血阴性阳性CD55 CD59正常减低 再生障碍性贫血 8 治疗8 1 支持治疗8 1 1 保护措施预防感染 防止出血 杜绝接触危险因素 心理护理8 1 2 对症治疗纠正贫血控制出血控制感染护肝治疗 再生障碍性贫血 8 2 免疫治疗8 2 1 抗淋巴 胸腺细胞球蛋白 ALG ATG 主要用于SAA 皮试马 ALG10 15mg kg d 5天免 ATG3 5mg kg d 5天注 静脉滴注ATG不宜太快 小剂量维持滴12 16小时 可与环胞素合成 同时用糖皮质激素防过敏反应和血清病 再生障碍性贫血 8 2 2 环胞素适应全部AA 6mg kg d 1年注 使用时要个体化 及时调整剂量8 2 3 CD3单克隆抗体 麦考酚吗乙酯 MMF 环磷酰胺 甲泼尼龙等治疗SAA 再生障碍性贫血 8 3 促造血治疗8 3 1 雄激素 适用于全部AA司坦唑醇 康力龙 2mgtid 十一丙酸睾酮 安雄 40 80mgtid 达那唑0 2tid 丙酸睾丸酮100mg肌注qd 再生障碍性贫血 8 3 2 造血生长因素 适用全部AA 特别是SAA粒 单系集落刺激因素 GM CSF 或粒系集落刺激因子 G CSF 5ug kg d 促红细胞生成素 EPO 50 100u kg d 8 4 造血干细胞移植 40岁以下无感染及其他并发症有合适供体SAA患者 可考虑造血干细胞移植 获得性再障的最新治疗策略是依据患者年龄制定的 随着患者年龄的增长 免疫抑制治疗比骨髓移植有更高的存活率 然而 甚至非常强的免疫抑制治疗可能对清除自身免疫反应都是不充分的 为防止复发 延长维持治疗是必需的 对免疫抑制治疗无效的患者是治疗的重大挑战 他们的预后很差 为此 骨髓移植成为唯一能治愈的选择再障治疗的进步一方面受移植整体技术改进的影响 尤其是相合无关移植 同时也依赖于新型更特异的能诱导对启动抗原永久耐受的免疫抑制药物的引入 再生障碍性贫血 再生障碍性贫血治疗过程中应注意的问题1 早期治疗 慢性再障治疗前病程短者疗效较好 治疗前病程大于2年者 有效率为57 9 小于半年者高达90 0 早期治疗是提高疗效的关键 重型再障来势凶猛 变化迅速 若不及时治疗 很容易出现不可控制的感染和致命性颅内出血而死亡 丧失治疗机会 再生障碍性贫血 2 坚持治疗 首先是治疗方案确定后应坚持治疗半年以上 切忌疗程不足而频繁换药 因为再障的治疗在短期内不易见效 治疗敏感者一般需要3 6个月时间 其次是对治疗不要丧失信心 如久治不愈的难治性慢性再障 经综合治疗3 5年以上仍可取得理想的效果 再生障碍性贫血 3 维持治疗 雄性激素治疗有效的病例 停药后近期复发率高达20 以上 慢性再障临床缓解后应继续使用雄性激素及中医药维持治疗2年以上 然后逐渐减量 远期疗效好 可基本杜绝复发 获得治愈机会 重型再障患者缓解后应继续用雄性激素 环孢霉素A及中药维持治疗1 2年 环孢霉素A逐渐减量乃至停用 再继续使用雄性激素和中药维持治疗2年以上 维持治疗能降低再障的复发率 提高远期疗效 再生障碍性贫血 治疗有效的病例 血象恢复的顺序是 血红蛋白和红细胞反应最快 输血量减少 逐渐演变成脱离输血 而后血红蛋白升到正常范围 白细胞恢复稍缓 最后恢复的是血小板而且不完全 再生障碍性贫血 9 预后及疗效标准9 1 急性再障 预后差 约1 3 1 2在发病1年内死亡 9 2 慢性再障 80 的病例得到缓解