肝纤维化无创诊断

慢性肝炎肝纤维化程度诊断方法的进展何 云 王建宾 王宇明成都军区第44医院内科 贵州贵阳市 550009项目负责人 何云收稿日期 2001-07-19 接受日期 2001-08-01摘 要对慢性肝炎肝纤维化诊断方法的研究具有 重要的临床的意义.肝脏的病理和影象学检测及有关的血清学检测对慢性肝炎肝纤维化的的 诊断都有各自的临床意义及优势，并且近几年来进展很快.但目前仍然没有一个公认的方法 能满足慢性肝炎肝纤维化诊断达到量化的程度.主题词 肝炎，慢性/并发症；肝硬化/病因学；肝硬化/诊断 ；活组织检查；诊断显象何云，王建宾，王宇明.慢性肝炎肝纤维化程度诊断方法的进展.世界华人消化杂 志,2001;9(11):1305-13090 引言慢性肝炎都有不同程度的肝纤维化1-2 0，其改变程度对其预后判断、选择用药及判定疗效都有重要的作用21-30. 因此，判断肝纤维化程度方法一直是肝病学者探讨的热门课题31-40.现将近年 来用于慢性肝炎肝纤维化程度诊断的病理学、影象学及血清学方法进展分别予以综述.1 病理诊断判定慢性肝炎病变程度及疗效的金标准仍是肝组织活检.但肝组织活检本身也存在许多问题 ，如因肝脏病变的不均一性而导致的取样误差；虽然属于微创性检查，但患者也难以接受， 不能反复取材，达不到动态观察的效果，况且目前还没有可靠的办法确定肝组织胶原的含量 ，仅根据肝内纤维增生的情况进行估计41-45.总之，病理诊断是必要的，但还 需进一步将肝纤维组织量化(histological quantification).1.1 慢性肝炎组织学活动指数(HAI) 目前肝纤维组织量化的方 法尚不够理想，临床上大多采用半定量的记分法(scoring)，比较经典的是1981年Knodell et al（hepatology，1981；1：431-435）最先提出的HAI，重点在于区分炎症程度， 但对碎屑样坏死及桥样坏死强调不够，对纤维化分度过于简单，不能反映纤维化在肝病发展 过程中分期含义.1.2 半定量记分系统(semiquantitative scoring system, S SS) 1994年法国Cheveallier et al（hepatology，1994；20：349-355）首 先提出了将纤维化形式与数量相结合的SSS来评判肝纤维化的程度（表1）.此方法将纤维组 织主要的沉积部位：小叶中央静脉(centrilobular vein, CV)、窦周间隙(perisinusoida l space, PS)、汇管区(portal tract, PT)以及纤维隔的数量(number of septa, NS)和 宽度(width of septa, WS)分别记分后再计算总分，其记分公式：SSSCLV+PS+PT+2(NS WS).并对200例肝活检标本进行了观察，发现SSS记分值与通过计算机图象分析仪测定得的胶 原面积密度有良好的一致性.表1 肝维组织学半定量记分方法（SSS） 记分小叶中央静脉CLV窦周间隙PS汇管区PT纤维隔数量（NS）宽度（WS）0正常静脉正常正常无1中等度增厚（静脉壁呈星芒状）局限性纤维化增大不伴有纤维隔6个纤维隔/10mm薄和/或不完整2显著增厚（静脉壁呈环状并有纤维伸展到临近的肝细胞）弥散性纤维化增大伴有纤维隔6个纤维隔/10mm厚并有疏松的结缔组织3显著增厚（静脉壁呈环状并有纤维伸展到临近的肝细胞）弥散性纤维化肝硬变结节状改变很厚并有致密的结缔组织5同上同上同上同上2/3活检面积1994年，Chevallier的半定量记分方法，SSS=CLV+PS+PT+2（NS+WS）.1.3 王泰龄对慢性肝炎炎症活动度及纤维化改良记分方案 1998年王泰龄et al46对反映炎症活动度和纤维化较好的HAI指数和SSS 记分的标准进行改进并提出了方案.其纤维化记分分中央静脉周和窦周(L)、汇管区(P)及纤 维隔(S)三项，其记分公式：纤维化记分P+L+2(NW)，（表2）.该方法主要是将小叶内中 央静脉周围及窦周纤维化合并一项，避免了因慢性肝炎时小叶内中央静脉病变不突出，作为 单项，在总分中比重过大，对判定预后有干扰.1.4 严家春论对肝硬变的组织病理学进行分期 1999年 严家春et al47对456例肝硬变活检标本用光镜、免疫组化及电镜技术进行研 究.提出了肝硬变的组织病理学分为早、中、晚期肝硬变，而后者又可分为A、B和C三种病理 学表现型.同时其间不仅有组织形态学差别，而且假小叶纤维带网状、胶原、弹力纤维及纤 维连结素(FN)，(LN)，四型胶原-也有差异(P0.01).肝活检提示：早期肝硬变逆转 为慢性肝炎占72.7%；中 期肝硬变逆转为慢性肝炎占29%；晚期占15%.1.5 体视学技术(stereology) 近几年来体视学技术， 即计算机图象分析应用于肝炎、肝纤维化研究.电子计算机三维图象重建，显示生物结构的 整体三维空间形态，从任一角度展示出或切割显示出内在各分结构的三维图象.张福奎et al48利用连续切片电子计算机辅助病理组织三维重建技术，对肝 纤维化以及复方861治疗后肝组织的纤维间隔及肝血窦等结构进行三维观察及体积测量，从 二维水平观察，肝硬化各假小叶之间似被纤维间隔完全包绕分隔，再生结节相互之间孤立存 在、互不连接；通过三维观察发现，各个假小叶之间并不是孤立存在、互不相连的，而是有 结节间的相互融合，且通过肝终末静脉等较大的血管结构存在有交通关系.顾生et al49报道用图象分析(形态学计量)可以较快地测定肝组织纤维化面 积百分比，且批内分析差异很低，被认为是形态学计量的金标准.Christophe et al50研究243例慢性肝病患者，结果显示图象分析仪测定得 的纤维面积与半定量积分有很好的相关性. 总之，连续切片计算机三维图象重建及定量分析在肝脏研究中必将具有较为广阔的发展前景 .表2 慢性肝炎纤维化程度记分标准 记分中央静脉周、窦周（L）汇管区（P）纤维隔（S）数量（N）宽度（W）*0无无无1局限、少数扩大无纤维隔6/cm细2弥散、多数扩大有纤维隔6/cm疏松、宽3肝硬化肝硬化致密、宽42/3活检面积1998年王泰龄，记分：L+P+2（N+W）； *标本内仅一细纤维隔，W 记分0.52 影象学诊断影象学对肝纤维化诊断有着重要的意义 ，并广泛应用于临床51-60.近几年来超声和彩色多普勒对慢性肝纤维化及肝硬 化的研究报告甚多，但由于检测结果不易量化，因而难于精确判断病变的增减，且各专家报 道不一.连粤湘et al61报道72例经肝活检确定肝纤维化分期的慢性肝炎患 者，进行B超检查肝左叶变化.其结论是肝左叶上下径随肝纤维化程度增加而逐渐缩短，肝左 叶前后径则逐渐增长，在S3，S4期变化明显，且二径线测定结果稳定可靠.说明肝左叶 前后径、上下径在判定中晚期肝纤维化或早期肝硬化时有一定参考价值.徐有青et al 62报道64例慢性肝病，其中慢性肝炎37例，肝硬化9例，门静脉分流手术的肝硬化1 8例，都进行肝活检，并在之前用B超测定门静脉平均血流速度(TAV)、血管的截面积、内径 、淤血指数(CI=血管截面积/TAV)及脾静脉内径和血流.结果显示，从S1至S4门静脉主 干内径逐渐增加，流速逐渐降低，截面积、淤血指数逐渐增大；脾脏指数（SI=脾脏横经 上下经）逐渐增大，脾静脉内径增宽，流速增快，并且各组间有显著差异(P0.05).随 着肝纤维化程度的加重，对门静脉及脾脏血流动力学的影响逐渐增大，从血流动力学的变化 可间接反映肝纤维化程度.法国Aube et al63、意大利Gaiani et al 64分别对243和212例慢性肝炎进行病理和B超检查，其B超诊断准确率分别为84%和8 0.%，其第一因素为脾长经，第二因素为门静脉流速.Arad et al65观察了30 例早期慢性实质性肝病（Child-Pugh A级）患者，其中22例肝静脉频谱异常；孙晓滨et al66也对74例肝硬变患者进行检查，其中53例异常，其共同的结论是肝静脉 多普勒频谱能较敏感地反映肝脏弥漫性病变的血流动力学改变，对估计病情严重程度及预后 有一定的意义.郑荣琴et al67报道112例慢性肝炎，其肝纤维化病理S1S4改变与脾静 脉血流量、流速、脾动脉直径、流速无显著性相关. 美国Kutcher et al68 、英国Walsh et al69也报道慢性肝炎其肝纤维化病理与B超检查指标之间 无显著性相关. 总之，B超因为无创性检查，且费用低，目前已广泛用于临床，对诊断后期肝纤维化(S3 S4期)有重要临床价值.但判断肝纤维化的程度，国内外学者有较大分歧70-72 .故应进一步研究B超用于肝纤维化及肝硬化的半定量检查，可望在广大肝病和超声医务工作 者共同努力下，制订一个B超的无创性评分系统，寻找到影象诊断与病理诊断最佳对接点.3 血清学指标由于金指标的肝活检在实际应用有一定的局限性，影象学诊断仍处于需要进一步探讨及研 究中.因此，血清学指标判定肝纤维化是最方便实用的诊断方法，也受到重视.血清学指标包 括细胞外间质成份(ECM)、胶原酶类和细胞因子三大类.3.1 细胞外间质成份 3.1.1 型前胶原氨基端前肽(Procollagen type aminoter minal propetide, PP)是型前胶原在细胞外形成原胶原前，被相关酶切下后 进入血液，由肾脏排泄，但部分也可从肝窦内皮细胞经受体介导而摄入，故血清PP水平与 肾功能有关73-74.对肝纤维化程度的判定主要在于动态观察 PP水平，持续升 高往往是慢性肝炎的恶化及肝纤维化的发展，下降则表明病情缓解及治疗有效.型前胶原 羧基端前肽(procollagen typecarboxy-terminal propetide, PP)与PP的比对肝硬 化的诊断意义较单个指标明显增强，在肝硬化时PP/PP比值明显高于慢性病毒性肝炎 ，是反映肝纤维化形成的一个较好指标75- 型胶原 型胶原是以原胶原形式交联组成三 维网状结构，含有型胶原的主三螺旋区(TH)，也含其氨基端的四聚体(P-NP, 7S胶原) 和羧基端的二聚体(PCP)79-82.故测定血清7S胶原、PCP或TH含量，能反映 型胶原降解的情况.其中血清7S胶原对判断肝硬化的敏感性为79%，特异性为82%，是反映 病毒性肝炎肝纤维化程度最有价值的指标83- 型胶原 型胶原以原胶原的形式形成纤维丝 而存在于组织中，其血中含量与肝纤维化程度呈正相关.3.1.4 纤维连接素(fibronectin, FN) FN是一种糖蛋 白，以两种形式存在，一为血浆FN，另一种为细胞表面FN.肝病的不同阶段血浆FN变化较大 ，急性肝炎时明显升高，肝纤维化尤其是晚期肝硬化时则明显降低.近年来用酶联法测定血 清-亚单位FN受体，其FNR水平与肝纤维化程度呈显著正相关86- 层粘蛋白(Lamin-in-, NL) NL是细胞外间质 中一种非胶原性结构糖蛋白，主要来源于星状细胞.肝纤维化时，在肝窦壁出现LN，形成真 正的基底膜，肝窦毛细血管化.故此指标可反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化90-9 1.有学者报道LN与肝纤维化程度和门静脉压力呈正相关 粗纤维调节素(undulin, UN) UN来自成熟结缔 组织的降解，其血清含量是反映肝脏结缔组织结构改建和降解的指标 糖胺多糖(GAG) 对肝纤维化时GAG成分改变研究 较多的是透明质酸(HA)，主要由肝星状细胞分泌.慢性肝炎及肝纤维化患者血清HA均有不同 程度的升高，但与肝纤维化程度并不完全呈正相关，而与肝功能受损程度相关94-96 .3.1.8 PGA指数及PGAA指数计分 PGA指数是将凝血酶 原时间（PT）、-谷氨酰转肽酶（-GT）活性和血清脂蛋白A1（ApoA1）浓度)综合而 成的一个指标.PGAA指数是PGA的指标加上2-巨球蛋白(A2M)指标（表3）.PGA3和/ 或PGAA7可诊断肝硬化.前者诊断肝硬化的特异性为81%，敏感性为91%；后者诊断肝硬化的特异性为79.1%，敏感性为89%，可作为诊断肝纤维化及抗肝纤维化药物疗效评价的有效指 标97-98.表3 肝硬化诊断的PGAA指数计分标准 记分凝血酶原时间（PT）（正常值 的百分比）-谷氨酰转肽酶GGT（IU.L-1）脂蛋白A1ApoA1（g.L -1）2-巨球蛋白A2M（g.L-1）080202001.251707920491751991.251.742606950991501741.752.24350591001991251492.252.744502001252.75PGAAPTGGTApoA1A2M PGAPTGGTApoA1 PGAA7可诊断肝硬化 PGA3可诊断肝硬化3.2 胶原酶类 3.2.1 脯氨酰羟化酶 该酶是一种混合功能氧化酶，其 活性升高出现在肝细胞损伤后，肝脏胶原增生以前，与肝纤维化程度呈正比.3.2.2 脯氨酸肽酶(PLD) PLD是一种广泛存在于体内的 蛋白水解酶，与胶原的降解、炎症、坏死诱发的成纤维细胞增生有关，与肝细胞损伤无关 99- 腺苷脱氨酶(ADA) ADA是一种氨基酸水解酶， 其活性与肝纤维化程度呈正比.3.2.4 单氨氧化酶(MAO) MAO经聚丙酰胺圆盘电泳，可分为三条 区带：正常人血清MAO以、带为主，而慢性肝病以带增高为主.MAO带的发现在一定 程度上提供了肝硬化早期诊断的特异性.3.2.5 血清胆碱酯酶(ChE)及同工酶 为肝脏合成的含 胆碱羧酸脂水解酶，反映肝细胞合成代谢水平，肝硬变及重症肝炎时均明显降低 金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase, MMPs) 该酶有11类，与组织修复、纤维化及癌浸润和转移等密切相关.MMPs-1即组织胶原酶， 可使间质胶原酶纤维在距氨基末端3/4处断裂成两段，在胶原降解中起重要作用.其血清水平 可估计肝内纤维降解情况，慢性肝病患者血清MMPs-1活性随肝病进展逐渐降低，与肝组织 肝纤维化程度呈负相关.3.2.7 金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1) 为内源 性蛋白酶，能与活化的 MMPs结合，抑制其活性.肝内TIMP-1表达增加可促进胶原的沉积及 纤维化.在慢性肝病肝纤维化患者，血中TIMP-1水平升高，并与肝纤维化程度密切相关 104.3.3 细胞因子类 细胞因子（Cytokins，CK）为多肽小 分子.能调节多种细胞产生生理效应，在异常情况下也可导致病理反应 TGF是一种重要的细胞因子 用胸腺细胞增殖 抑制法可测定TGF的生物学活性；用PCR法测定肝组织中TGFmRNA水平.慢性肝病患者肝组 织中含量为正常对照200倍.随着肝纤维化程度的加重，TGF在肝组织中的表达逐渐增强、 血清水平升高.但在肝硬化合并肝癌患者血清TGF活性较单纯肝硬化明显增高，提示TGF 可能还有其他来源106- 肿瘤坏死因子( TNF-) 主要由单核巨噬细 胞/Kupffer细胞产生.可用结晶紫染色法来测定其生物学活性.他能趋化血中的单核巨噬细 胞和成纤维母细胞，促进贮脂细胞的增殖，并与其浓度和作用时间有很强的依赖性.实验研 究证实在一定浓度范围内可使贮脂细胞胶原合成降低；同时还可通过刺激胶原酶合成来促进 胶原的吸收.虽然上述两方面的结果是矛盾的，原因尚不清楚.但有一点可以明确， TNF- 在肝纤维化产生中肯定有某些调节作用，其作用机制还需进一步探讨 血小板源性生长因子(PDGF) 由血小板分泌.能 促进贮脂细胞和肌成纤维细胞增殖及DNA的合成，抑制胶原的降解.可被抗PDGF抗体所阻断. 同时也发现肝病患者的单核细胞在体外能够产生PDGF样因子，促进纤维细胞的增殖.提示PDG F是肝病患者促肝纤维增生的细胞因子 -干扰素(- IFN) 是由淋巴细胞产生的一种具有抗 病毒作用的蛋白 - IFN可使胶原含量合成下降，且不影响细胞的增殖及蛋白合 成；同时能减少肝胶原的沉积.提示- IFN可能是一种潜在的抗纤维化因子110 .参与调节肝纤维化形成的细胞因子还有很多，如血小板活化因子(PAF)、胰岛素样生长因子 (IGF)、表皮生长因子(EGF)及巨噬细胞集落刺激因子(M-CFS)等.每种因子可作为肝脏致病 因素，激活Kupffer细胞等巨噬细胞(M).M释放多种细胞因子作用于肝星状细胞，后者转 化为激活的肝星状细胞，细胞外基质产生，促使肝纤维化形成111-112.4 参考文献1 姚树坤，殷飞肝纤维化的早期诊断世界华人消化杂志，2000；8：681-6832 Chevallier M, Guerret S, Chossegros P. 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