再生障碍性贫血201405.ppt

再生障碍性贫血 aplasticanemiaAA 1 再生障碍性贫血 aplasticanemiaAA 2 AA是由多种病因 多种发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭症 主要表现为骨髓有核细胞增生低下 全血细胞减少以及由其导致的贫血 出血和感染综合征 范可尼贫血 常染色体隐性遗传 先天性角化不良 DKC DiamondBlackfan贫血 DBA Shwachmann Diamond综合征 SDS 等 先天性AA 3 获得性BMF原发性继发性 骨髓衰竭性疾病的分类 原发性骨髓衰竭 4 源于造血干细胞质异常的BMF 如阵发性睡眠性血红蛋白尿症 PNH 和骨髓增生异常综合征 MDS 自身免疫介导的BMF 意义未明的血细胞减少 有英国学者提出 这种情况是特定疾病的过渡阶段 可发展为MDS 其他血液病或新的疾病 细胞免疫介导的BMF 如AA 自身抗体介导的BMF 抗体介导的全血细胞减少IRP 骨髓低增生性造血系统肿瘤 如毛细胞白血病 HCL 大颗粒淋巴细胞白血病 LGLL 多发性骨髓瘤 MM 等放射 化疗继发的BMF 非造血系统肿瘤浸润 骨髓纤维化 严重的营养性贫血 物理 化学 生物因素导致的急性造血功能停滞 继发性骨髓衰竭 5 再生障碍性贫血是通常指原发性骨髓造血功能衰竭综合征 病因不明 主要表现为骨髓造血功能低下 全血细胞减少和贫血 出血和感染 免疫抑制治疗有效 根据患者的病情 血象 骨髓象及预后 通常分为重型 SAA SAA 非重型 NSAA 1 6 定义 病原因不明确 可能为 1 病毒感染 肝炎病毒 微笑病毒9等 2 化学因素 苯 药物 杀虫剂等 3 物理因素 射线 电离辐射 7 病因 发病机制 AA机制探寻 逆水行舟全血细胞减少 骨髓增生低下 造血细胞过度凋亡 T淋巴细胞功能亢进 目前认为T淋巴细胞异常活化 功能亢进造成骨髓损伤 造血细胞凋亡和造血功能衰竭在原发性获得性AA发病机制中占主要地位 和虹 邵宗鸿 何广胜 等 Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用 中华血液学杂志 2002 23 574 577 SAA发病与T细胞异常密切相关 和虹 邵宗鸿 何广胜 等 Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用 中华血液学杂志 2002 23 574 577 SAA患者外周血Th1细胞比例增高 1 发病组Th1细胞比例增加 显著高于正常对照组 P0 05 Th1 Th2比例失衡 Th1亢进 Th2代偿不足 AADC1 DC2 T调控细胞相对不足激活DC1 未激活DC2 CD4 TGF 细胞 CD4 CD25 FOXP3 细胞 Th1 Th2比例失衡 Th1亢进 Th2代偿不足 型淋巴因子 IL 2 IFN 水平增高 CD8 CD25 效应T细胞比例增加 功能亢进 破坏骨髓 一 重型再生障碍性贫血发病急 进展迅速 一 贫血多呈进行性加重 伴明显的乏力 头晕及心悸等 二 感染呼吸道感染多见 严重者可发生败血症 三 出血出血部位广泛 除皮肤 黏膜外 还常有深部出血 如便血 血尿 子宫出血或颅内出血 危及生命 13 临床表现 15 二 非重型再生障碍性贫血起病及进展较缓慢 一 贫血往往是首发和主要表现 二 感染以上呼吸道多见 合并严重感染者少 三 出血较轻 以皮肤 黏膜为主 除妇女易有子宫出血外 很少有内脏出血 18 一 血象全血细胞减少 三种细胞减少的程度不一定平行 重型再障的血象降低程度更为严重 网织红细胞计数降低明显 网织红细胞百分数多在0 005以下 且绝对值 15 109 L 白细胞 2 109 L 中性粒细胞 0 5 109 L 血小板 20 109 L 19 实验室检查 20 NSAA血象 红细胞形态大致正常 可见淋巴细胞 中性粒细胞和血小板 SAA血象 红细胞形态大致正常 白细胞仅见一个淋巴细胞 血小板极少 重型再障多部位骨髓增生重度减低 粒系 红系及巨核细胞明显减少 淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高 骨髓小粒皆空虚 非重型再障多部位骨髓增生减低 可见脂肪滴增多 粒系 红系及巨核细胞减少 淋巴细胞 浆细胞 组织嗜碱细胞相对增多 多数骨髓小粒空虚 骨髓活检至少取2cm骨髓组织 髂骨 标本用以评估骨髓增生程度 各系细胞比例 显示造血组织均匀减少 21 二 骨髓象 22 SAA骨髓象 有核细胞增生重度减低 NSAA骨髓象 有核细胞增生减低 23 SAA骨髓象 骨髓造血岛呈空网状 仅见成纤维细胞 淋巴细胞和大量网状纤维 未见造血细胞 NSAA骨髓象 淋巴细胞较多 可见中性晚幼粒细胞 杆状核和分叶核粒细胞 晚幼红细胞核高度致密 浓缩呈 炭核 样 24 正常骨髓组织 再障骨髓组织 脂肪组织填充 骨髓活检 CD4 细胞 CD8 细胞比值减低 Th1 Th2型细胞比值增高 CD25 细胞和 TCR T细胞比例增高 血清IL 2 INF TNF水平增高 骨髓细胞染色体核型正常 骨髓铁染色示贮铁增多 中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性 溶血检查均阴性 25 三发病机制检查 1 血常规检查 全血细胞减少 校正后的网织红细胞比例 l 淋巴细胞比例增高 至少符合以下三项中两项 Hb 100g L BPC 50X109 L 中性粒细胞绝对值 ANC 1 5 109 L 2 骨髓穿刺 多部位 不同平面 骨髓增生减低或重度减低 小粒空虚 非造血细胞 淋巴细胞 网状细胞 浆细胞 肥大细胞等 比例增高 巨核细胞明显减少或缺如 红系 粒系细胞均明显减少 3 骨髓活检 髂骨 全切片增生减低 造血组织减少 脂肪组织和 或 非造血细胞增多 网硬蛋白不增加 无异常细胞 4 除外检查 必须除外先天性和其他获得性 继发性BMF性疾病 26 一 诊断标准 1 重型从诊断标准 Camitta标准 骨髓细胞增生程度 正常的25 如 正常的25 但 50 则残存的造血细胞应 30 血常规 需具备下列三项中的两项 ANC 0 5 109 L 校正的网织红细胞 1 或绝对值 20 109 L BPC 20 109 L 若ANC 0 2 109 L为极重型AA 2 非重型AA诊断标准 未达到重型标准的AA 27 再障分型诊断标准 阵发性睡眠性血红蛋白尿 PNH 骨髓增生异常综合征 MDS RA Fanconi贫血 FA 又称先天性AA自身抗体介导的全血细胞减少 如Evans综合征急性造血功能停滞急性白血病 AL 恶性组织细胞病 鉴别诊断 PNH1 相同点 全血细胞 可呈骨髓增生低下 可无血红蛋白尿的发作2 不同点 典型者有血红蛋白尿发作史 溶血试验阳性 ham 酸溶血试验 cof 蛇毒因子溶血试验 mclst 微量补体溶血敏感试验 外周血或骨髓可发现CD55 CD59的细胞 鉴别诊断 MDS RA1 相同点 全血细胞 网织红可 2 不同点 病态造血 幼RBC糖原染色 染色体核型异常 鉴别诊断 红系等病态造血为主 MDS RA骨髓象 FA Fanconianemia 又名先天性AA 是遗传性干细胞异常性疾病1 相同点 可全血细胞减少2 不同点 伴发育异常 皮肤色素沉着 骨骼畸形 器官发育不全 可发现Fanconi基因 鉴别诊断 自身抗体介导的全血细胞减少包含Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少不同点 前者成熟血细胞上有自身抗体 后者幼稚细胞有自身抗体 网织红不 骨髓中易见到 红系造血岛 T辅助细胞 CD5 B细胞增多 血清IL 4和IL 10增高 激素或丙球疗效较好 鉴别诊断 急性造血功能停滞1 相同点 与SAA I相似2 不同点 常在溶血 感染或接触某些毒物时发生 骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞 积极支持治疗下 常于一个月内恢复 鉴别诊断 低增生性白血病1 相同点 全血细胞 2 不同点 骨髓的某种原始细胞 粒 淋或单 增多 染色体异常间变性大细胞淋巴瘤和恶性组织细胞病1 相同点 全血细胞减少及其相应表现2 不同点 非感染性高热 黄疸 骨髓中可找到异常组织细胞 鉴别诊断 原始幼稚细胞增生 急性白血病骨髓象 可见异常组织细胞 恶性组织细胞病骨髓象 支持治疗保护措施预防感染 防止出血 杜绝接触危险因素 心理护理对症治疗纠正贫血控制出血控制感染护肝治疗 治疗 治疗 AA 1 免疫抑制治疗ATG ALG马 兔 猪等 法国马10 15mg kg 1 d 1 德国兔3 5mg kg 1 d 1 疗程5天用前应做过敏试验用后一周可出现血清病反应多与CsA 雄激素 造血刺激因子合用起效时间 6 9个月 个别可早或晚联合方案有效率80 治疗 AA 1 免疫抑制治疗CsA常规用量3 5mg kg 1 d 1小剂量长疗程巩固与ATG ALG有互补作用 故联用效佳副反应 消化道反应 齿龈增生 肝肾功能损害等 治疗 AA 1 免疫抑制治疗肾上腺皮质激素1mg kg 1 d 1于ATG ALG后15天开始逐步减药 31天减完大剂量静脉免疫球蛋白 HDIVIG 与CsA 雄激素合用疗效40 70 400mg kg 1 d 1 5天 治疗 AA 2 免疫支持治疗小剂量静脉免疫球蛋白 LDIVIG 2 5 5g d胸腺肽适于AA合并各型病毒性肝炎20 40mg d白膜输注每次10 20U 最好连输2 3d 1 基本治愈 贫血和出血症状消失 Hb男性达120g L 女性达110g L WBC达4 109 L BPC达100 109 L 随访1年以上未复发 2 缓解 贫血和出血症状消失 Hb男性达120g L 女性达100g L WBC达3 5 109 L左右 BPC也有一定程度增加 随访3个月病情稳定或继续进步 3 明显进步 贫血和出血症状明显好转 不输血 Hb较治疗前1个月内常见值增长30g L以上 并能维持3个月 判定以上三项疗效标准者 均应3个月内不输血 4 无效 经充分治疗后 症状 血常规未达明显进步 AA的疗效标准 43 44 1 AA 为细胞免疫功能亢进所致 故环胞素 ATG ALG有效2 IRP 抗体介导的全血细胞减少 为体液免疫亢进所致 大剂量丙球及免疫抑制剂有效3 PNH 为造血干细胞克隆性疾病 导致细胞免疫功能亢进 血细胞破坏增加 Allo HSCT为治愈手段4 MDS 为造血干细胞克隆性疾病 有