（医学课件）房颤卒中预防的现状与未来

房颤卒中预防的 现状和未来 1 2 中国人群心血管疾病的主要类型 中国CDC全国疾病监测系统死因检测数据集2005 1 100000 占60 占5 占3 139 69 12 7 6 0 50 100 150 200 脑血管病 缺血性心脏病 循环系统其他疾病 高血压 风湿性心脏病 占30 占2 WHO对中国脑卒中死亡人数的预测2009世界卫生统计年鉴 无变化 老龄化的影响 390万 2 减少 170万 1 增加 580万 以世界卫生组织 世界卫生统计年鉴中中国城镇人口数据为基础 脑卒中死亡人数 2009世界卫生统计年鉴 TheFraminghamHeartStudyWolfetal 1991 房颤是卒中强烈的独立危险因素 卒中发生率 P 0 001AF 房颤 CHD 冠心病 CHF 充血性心力衰竭 HBP 高血压 房颤是一种高发疾病1 6抗凝剂与房颤风险因素 ATRIA AnTicoagulationandRiskfactorsInAtrialfibrillation 研究 美国的患病率估计在1 左右1JAMA2001 285 2370 2375在美国 大约有230万房颤患者 在欧洲为450万1 7在中国 房颤患病率男1 4 女0 7 8 总共约800万人 1 Goetal JAMA2001 2 Heeringaetal EurHeartJ2006 3 Frostetal IntJCardiol2005 4 DeWildeetal Heart2006 5 Miyasakaetal Circulation2006 6 Zhou7 Fusteretal Circulation2006 8 ChienetalIntJCardiol2008 房颤的患病率 Amongthe1 89millionadultsincludedintheATRIAstudy 17 974patientshaddiagnosedAF 0 95 1 Goetal JAMA2001 2 Heeringaetal EurHeartJ2006 男性及老年人患病率更高 ATRIA及Rotterdam研究 California 1 1 inmencomparedwith0 8 inwomen 9 0 0 1 0 7 17 8 follow upperiodof6 9 Theincidencerate1 1 20 7per1 000person years 年 假设年龄校正的AF发生率不再增加 带95 可信区间CI的橙色曲线 根据1980 2000的实际发生率 继续增加 黄色曲线 Miyasakaetal Circulation2006 未来房颤数量预计将明显增加 12million 60years 15 9million Framingham心脏病研究10年 N 5 070 1 5 2 8 23 5 9 9 p 0 01 Wolfetal Stroke1991 房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增 房颤导致卒中显著增加致残率 Linetal stroke1996 卒中后 月 卒中后严重残疾发生率 房颤使卒中的死亡率增加1倍 房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率 1 Marinietal stroke2005 意大利的基于人群的研究1 年死亡率 卒中后 年 房颤合并卒中显著增加短期和长期死亡率 死亡率 NASIS2004队列研究 n 2175 Y Schwammenthaletal IntJCardiol 2010Sep17 Epubaheadofprint JAmCollCardiol2000 35 183 theNationalAcuteStrokeIsraeliSurvey 死亡率和临床事件发生率 AmHeartJ2005 149 657 临床事件 死亡 致残性卒中 CNS出血 心脏骤停 有症状AFvs无症状AF 房颤显著增加卒中复发的危险 卒中事件后的第1年内 AF患者的卒中复发率为6 9 而非房颤者为4 7 两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别 且逐渐拉大 AF与非房颤患者卒中复发率比较 1 Marinietal stroke2005 2 Penadoetal AmJMed2003 意大利的基于人群的研究1 aAF患者未接受抗凝治疗 房颤患者的卒中风险分级 Gageetal 2001 2004 Fusteretal 2006 Singeretal 2008 CHADS2计分指导抗凝Congestiveheartfailure 1point Hypertension 1point Age 75yrs 1point Diabetes 1point Stroke TIA 2point 计分药物选择 记分 建议 0阿司匹林 I A 1阿司匹林或华法林 IIa B 2华法林 I A 适应于任何房颤类型 阵发性 持续性 持久性 抗凝药物个体化 评估其发生脑卒中和出血的风险和风险 效益比除非有禁忌症 计分2分及其以上者 应长期口服华法林抗凝药物 INR2 3 年龄超过75岁 出血危险增加但又没有明显禁忌症者 可INR1 6 2 5 CHADS2评分系统 C 充血性心力衰竭1H 高血压1A 年龄 751D 糖尿病1S2 TIA 脑卒中2 根据CHADS2评分得出的房颤的卒中风险 脑卒中发生率 年 n 120 n 463 n 523 n 337 n 220 n 65 n 5 CHADS2得分 AHA ACC ESCGuidelinesEHJ 2006 用CHADS2评估房颤卒中风险 1 9 2 8 4 5 9 8 5 12 5 18 2 0 5 10 15 20 0 1 2 3 4 5 6 卒中相对危险度下降 95 CI 26 inall causemortality 华法林抗凝效果和地位受到认同 与安慰剂相比 使卒中的相对危险下降62 1 Hartetal AnnInternMed1999 对照组的患者允许使用安慰剂 2 900patients 房颤卒中预防 华法林优于阿司匹林 N 2 837205次卒中对所有卒中而言 危险下降 36 95 CI 14 52 对缺血性卒中而言 危险下降46 95 CI 27 60 相对危险度下降36 95 CI 1 Hartetal AnnInternMed1999 缺血性卒中下降46 华法林vs阿司匹林 氯吡格雷 ACTIVE W6706例 平均随访1 3年 主要血管事件降低50 主要出血降低30 Lancet2006 367 1903 P 0 0003 P 0 53 Theprimaryoutcomewasthefirstoccurrenceofstroke non CNSsystemicembolism myocardialinfarction orvasculardeath 阿司匹林 氯吡格雷vs阿司匹林 ACTIVE A对于不愿意服用华法林或有禁忌的7554例 卒中下降28 主要血管事件下降11 NEJM2009 360 2066 P 0 01 P 0 001 波立维加ASA与单用ASA相比 增加大出血 2 年比1 3 年 p 0 001 出血性卒中 0 2 年比0 2 年 或致命性出血 0 3 年比0 2 年 没有显著增多 p 0 07 medianof3 6yearsoffollow up 欧洲房颤指南 至少有一个卒中危险因素房颤患者应首选口服抗凝药预防卒中 Cammetal 2010 慢性心衰 左室功能障碍 1高血压 1年龄 75岁 2糖尿病 1卒中 TIA 急性栓塞病史 2血管疾病 1年龄65 74岁 1性别 女性 1 初步评估 CHADS2评分 2口服抗凝药物CHADS2评分 2CHA2DS2 VASc ESCguideline2011 欧洲房颤指南 房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程 积分 3分 提示出血高危 须警惕 并定期复查 ESCguideline2010 欧洲房颤指南 HAS BLED出血风险积分 临床上华法林使用严重不足 因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 高风险患者 n 597 因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 极高风险患者 n 323 华法林使用率低 INR达标率低 Stroke2009 40 235 240 全球房颤REGISTRY研究 2011ESC发布 47个国家 163个中心 15174例患者 参与的国家 引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布 CHADS2 2者给予口服抗凝药 既往有房颤病史的患者 CHADS2 2者给予OAC P 0 005vs 北美 10 65 不同地区的INR控制情况 引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布 基于三个最近的INR控制情况 P 0 005vs 北美 SUN ChinJInternMed 2004 258 中国房颤患者INR的合理范围 INR1 15 3 10 435例房颤患者应用华法林抗凝及INR监测华法林疗程时间中位数7个月 平均剂量为 2 177 0 183 mg 多因素分析中INR 3为预测出血的独立危险因素 OR 3174 1 15 3 10 Huetal 2008 中国数据 住院华法林使用患者INR监测 华法林在治疗范围内的患者仅18 62个中心 4782例卒中 10 合并AF 平均72岁 InternationalJournalofStroke2011Epub 中国卒中合并AF抗栓治疗严重不足 ChinaQUEST研究amulticenter prospective 62 hospitalregistryinChina 中国缺血性和出血性卒中患者恢复模式和和预后因素的比较研究 日本数据 2 3的患者发生血栓事件前未接受抗凝治疗 患者 Todaetal 1998 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 未预防血栓 抗血小板 华法林 华法林 抗血小板 日本近期的华法林相关研究 低剂量华法林 INR维持于1 6 2 6 抗凝治疗 严重出血和颅内出血发生率分别为每人年2 38 和每人年0 60 显著高于西方人 INR 2 27是严重出血的独立危险因素之一 SuzukiS CircJ 2007 71 761 存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗 有效与出血间剂量范围 窄起效慢 华法林存在诸多临床使用局限性 需要剂量调整和监测INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用 关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2 0 3 0 INR 对新型口服抗凝药物的期许 新的抗凝药应该具有以下特点 抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性服用方法简单较少的药物与药物 药物与食物之间的相互作用不需频繁监测 新型抗凝药物的研发 单靶点 IIaorXa Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 AdaptedfromBatesBrJHaematol2006 TTP889 TFPI tifacogin NAPc2 口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班 Rivaroxaban 阿哌沙班 Apixaban DU 176bBetrixabanYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux 口服达比加群 Dabigatran APC drotrecoginalfa sTM ART 123 抑制Xa还是抑制IIa 从药理学上考量 抑制 Xa 抑制 IIa 1 Connollyetal 2009 2 Wallentinetal 2009 3 Oldgrenetal 2010 4 Pateletal 2010 5 Lopezetal 20106 NCT00781391 新型口服抗凝药物VS 华法林 房颤卒中预防领域 RELY ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成 RELY ROCKETAF ARISTOTLE研究比较 1 NEnglJMed2009 361 12 1139 51 2 NEnglJMed2011 365 883 91 3 NEnglJMed2011 365 11 981 92 RE LY试验设计 平均随访2年 主要终点为卒中及系统全身性栓塞安全终点是严重的出血 Connolly NEJM 2009 1139 18 113patients DabigatranVS华法林 RE LY研究 Connolly NEJM 2009 1139 CHADS2平均2 1分 入选18113人 至少一条危险因素 平均随访2年 P 0 05 P 0 05 P 0 05 P 0 05 Dabigatran不良效应 Connolly NEJM 2009 1139 RE LY 简评 同华法林相比 Dabigatran110mgBid更安全 150mgBid更有效对于体型更小 老龄或肾功能受损的患者需进一步评价110mg剂量的安全性RE LY试验排出了肌酐清除率降低及肾功能不全的患者 这部分患者由于华法林半衰期更长 可能获得较好的抗凝效应鉴于Dabigatran需两次服用及非出血性不良反应 不建议目前INR控制理想的患者换用Dabigatran合并一项危险因素以上的房颤患者服用Dabigatran可获益 尽管RE LY还有缺陷 正如Gage教授评价的一样 wecanrelyonRE LY Gage NEJM 2009 ARISTOTLEtrial 合并卒中高危因素的AF患者 http clinicaltrials gov ct2 show NCT00412984 随机 双盲 活性药物 平行对列 Apixaban5mgpobid 华法林目标INR2 3 研究目的 比较Apixaban与华法林预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点 明确的卒中或全身性栓塞预计入选 18183例研究启动时间 2006年12月预计完成时间 2011年4月 ARISTOTLE ApixabanforReductioninStrokeandOtherThromboembolicEventsinAtrialFibrillation RESULTScontinued Kaplan Meiercurves Primaryoutcome Strokeorsystemicembolism GrangerCB etal NEnglJMed2011 365 981 992 42 ARISTOTLE ApixabanforReductioninStrokeandOtherThromboembolicEventsinAtrialFibrillation RESULTScontinued Kaplan Meiercurves Majorbleeding GrangerCB etal NEnglJMed2011 365 981 992 43 ARISTOTLE研究 心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究ARISTOTLE研究 GrangerCB AlexanderJH McMurrayJJ etal Apixabanversuswarfarininpatientswithatrialfibrillation J NEnglJMed 2011 365 11 981 992 44 ROCKETAF StudyDesign利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究 EnrollmentofpatientswithoutpriorStroke TIAorsystemicembolismandonly2factorscappedat10 RiskFactorsCHFHypertensionAge 75DiabetesORStroke TIAorSystemicembolus Atleast2or3required Enrollment45countries 1178sites 14 264patients Canada 750 UnitedStates 1 932 Mexico 168 Finland 16 Lithuania 245 Denmark 123 Hungary 237 Netherlands 161 Ukraine 1 011 Bulgaria 678 Sweden 28 Norway 49 Romania 783 U K 159 Belgium 96 Switzerland 7 France 71 Spain 250 Germany 530 Austria 32 Italy 139 Greece 29 Turkey 101 Israel 189 Poland 528 CzechRep 598 Panama 0 Chile 287 Peru 84 Colombia 268 Brazil 483 Venezuela 20 Argentina 569 SouthAfrica 247 Russia 1 292 China 496 India 269 Korea 204 Taiwan 159 HongKong 73 Thailand 87 Philippines 368 Malaysia 51 Singapore 44 Australia 242 NewZealand 116 Valuesaremedian IQR BasedonIntention to TreatPopulation BaselineDemographics BasedonIntention to TreatPopulation BaselineDemographics PrimaryEfficacyOutcomeStrokeandnon CNSEmbolism Note EventRate100pt yr numberofeventsper100patientyearsoffollowup Note Ontreatmentistheperiodbetweenthedateofthefirstdouble blindstudymedicationtothedateofthelastdouble blindstudymedicationadministrationplus2days Note HazardRatio 95 CI andp valuefromtheCoxproportionalhazardmodelwithtreatmentasacovariate Note a p value one sided fornon inferiorityofrivaroxabanversuswarfarinbyanon inferioritymarginof1 46inhazardratio Note b p value two sided forsuperiorityofrivaroxabanversuswarfarininhazardratio Note Statisticallysignificant Note PerProtocolandITTrefertoperprotocolandITTexcludingsite042012 EventRatesareper100patient yearsBasedonPerprotocolonTreatmentPopulation No atrisk Rivaroxaban69586211578654684406340724721496634Warfarin70046327591155424461347825391538655 Warfarin HR 95 CI 0 79 0 66 0 96 P valueNon Inferiority 0 001 DaysfromRandomization Cumulativeeventrate Rivaroxaban PrimaryEfficacyOutcomeStrokeandnon CNSEmbolism KeySecondaryEfficacyOutcomes EventRatesareper100patient yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation TimeinTherapeuticRange TTR BasedonRosendaalmethodwithallINRvaluesincludedBasedonSafetyPopulation PrimarySafetyOutcomes EventRatesareper100patient yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation EventRatesareper100patient yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation PrimarySafetyOutcomes AdverseEventsandLiverEnzymeData ValuesareN BasedonSafetyPopulation Summary Efficacy Rivaroxabanwasnon inferiortowarfarinforpreventionofstrokeandnon CNSembolismRivaroxabanwassuperiortowarfarinwhilepatientsweretakingstudydrugResultsweredirectionallysimilarintheITTpopulation butdidnotreachsuperioritySafety SimilarratesofbleedingandadverseeventsLessICH criticalorganbleedsandfatalbleedingwithrivaroxabanConclusion Rivaroxabaniswelltolerated once daily provenalternativetowarfarinwithsuperiorefficacyon treatmentandimprovedbleedingprofile在具有中 重度卒中风险的房颤患者中 利伐沙班已被证实可替代华法林 Cross TrialComparisons CrosstrialcomparisonsarehazardousbutcommonROCKETandRE LY DifferentdrugsDifferenttrialdesignsDifferentpatientpopulationsThebestmethodtocomparedrugsishead to head randomizationinlargepopulations ThanksforYouAttention 新型维生素K拮抗剂 Tecarfarin Ellis Circulation 2009 1029 不受细胞色素P450介导药物 食物相互作用影响 INR ismetabolizedbyesterases 服用Tecarfarin4 12周后INR值 P 0 94 P 0 054 P 0 0001 Diener CerebroVasc 2006 279 Ximelagatran 希美加群房颤抗凝超级明星 Warfarin sdaysarenumbered MichaelEzekowitz wecanrelyonRE LY orROCKETAF BrianF Gage 左心耳堵闭术取代药物抗凝 房颤抗栓 非药物治疗 HolmesDR Lancet2009 534 左心耳切除术取代药物抗凝 PROTECT AF试验方案 封堵术组449名进行了手术 408名成功置入 成功率是90 9 Holmes ACC i2Summit2009 PROTECTAF研究共707例 华法林组244例 Watchman463例Watchman植入成功率88 Watchman组件发生率3 0 人年 对照4 9 人年 P 0 05 Watchman降低卒中相对风险29 P 0 05 HolmesDR Lancet2009 534 PROTECT AF试验结果 本研究分析纳入的队列为PROTECTAF试验中接受LAA封堵术的患者 n 542 和接受Watchman装置置入的后续非随机注册患者 CAP注册研究 n 460 安全性终点包括出血及手术相关事件 心包积液 卒中 装置栓塞 手术后7天 在2项研究中 分别有7 7 和3 7 的患者发生安全性终点事件 P 0 007 在PROTECTAF的2组人群有10 0 5 5 和3 7 的患者发生安全性终点事件 P 0 006 置入7天内 PROTECTAF研究人群严重心包积液发生率为5 0 占该组安全性事件的50 以上 而CAP注册研究人群严重心包积液发生率较低 2 2 P 0 019 在PROTECTAF研究中 Watchman置入对上述安全性事件的功能影响 定义为显著残疾或死亡 显著优于华法林治疗 Circulation2011 123 4 417 WATCHMAN左心耳堵闭装置的系列研究 左心耳封堵 目前认为左心耳 LAA 是房颤患者血栓形成的主要部位 但非唯一部位 外科切除LAA或介入封堵LAA用于减少卒中风险 但缺乏大型对照试验提供肯定的证据 介入性左心耳封堵尚无法替代OAC用于预防卒中 指南建议 导管消融是房颤的有效方法 Circulation 2008 118 2498 2505 A4Study 大型临床研究1 导管消融与抗心律失常药物治疗房颤对比研究 随机对照多中心研究显示 在维持窦律 消融组1年成功率为89 而ADD组仅为23 改善症状 活动耐量及生命质量方面 消融组均优于ADD组 A4STUDY 消融组复发率显著低于ADD组 Circulation 2008 118 2498 2505 Kaplan MeieranalysisfortimetorecurrentAFafterthe90 daytreatmentadjustmentperiodforbothgroups A4STUDY 消融组症状改善优于ADD组 Circulation 2008 118 2498 2505 A4STUDY结论 射频消融治疗阵发性房颤成功率高射频消融在提高患者生活质量 改善症状体征 提高承担社会角色能力等方面都有显著优势年轻人从中获益更大 建议对患有症状性阵发性房颤的年轻患者尽早采取射频消融治疗 Circulation 2008 118 2498 2505 大型 随机 多中心研究 入选全球19个中心的167位患者 比较药物治疗无效患者接受NAVISTAR THERMCOOLRFCA同药物治疗对照研究成功率 62 7 CA vs 17 2 AAD for9ms p 0 0001 减少房颤复发率 75 CA vs21 AAD 副作用发生率 早期18 4 CA vs35 1 AAD 晚期10 7 CA vs15 8 AAD CA组无临床严重肺静脉狭窄 直径丢失70 以上 结论 对于药物治疗无效的PAF患者 应用NAVISTAR THERMCOOL治疗在成功率 减少房颤复发 安全性及改善患者生活质量方面均优于药物治疗组 IDEstudydataincludedintheclinicalreportforFDAPMAP030031 S11 临床文献支持 临床研究5 房颤药物治疗的有效性和地位 房颤药物治疗的有效性和地位 导管消融的推荐 虽接受抗心律失常药物治疗 胺碘酮 决奈达隆 氟卡胺 普罗帕酮 索他洛尔 仍反复发作的伴明显症状的阵法性房颤患者 及这些患者有意愿接受进一步节律控制 在有经验的中心由接受正规培训的术者施行手术时 推荐导管消融治疗 对于选择性的合并症状的阵法性房颤 综合考虑患者的选择 收益 风险时 房颤导管消融可作为一线治疗 替代抗心律失常药物治疗 如何避免亚太卒中危机 报告呼吁 紧急采取措施预防房颤所致卒中 呼吁政策制定者和国家政府在发病率不断增加的卒中成为主要公共健康危机之前采取行动 如何避免亚太卒中危机 报告得到32家全球及亚太主要医学团体和患者组织广泛支持 建议政府制订房颤早期确诊的相关策略 举措1 提高房颤诊断率 推行患者教育 脉搏自测 不正常脉搏如无规律地脉搏跳动 疑为房颤 及早就医 典型症状 心悸 胸部不适 气短 头晕 昏厥 1 2 门诊普查定期筛查提高医师对房颤的认识 减少漏诊 在老年患者中 推行脉搏自测 及时发现不正常脉搏 普查 筛查 举措2 制定指南 规范预防 制定指南 1 更新房