第三章 药物效应动力学课件

第三章药物效应动力学课件 1 第三章药物效应动力学Chapter3 pharmacodynamics lxl办公室 505 第三章药物效应动力学课件 2 学习目标 Learningobjectives 1 掌握副作用 毒性反应 反跳现象 停药反应 治疗量 极量 治疗指数等概念及临床意义 2 理解药物作用的方式 两重性 理解受体 激动剂 部分激动剂 竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂的概念 量效关系 3 了解药物最小有效量 最小中毒量 致死量概念 第三章药物效应动力学课件 3 学习内容 Pharmacodynamics Drugaction Mechanismofaction Dose effectrelationship 第1节药物基本作用 第三章药物效应动力学课件 4 第一节药物的基本作用Section1BasicEffectsofDrugs 两重性 一 药物作用和药理效应 DrugactionandPharmacologicaleffect 药物作用 对机体细胞的初始作用 药理效应 引起的机体反应 结果 机体组织器官原有功能改变 功能增强 AD 血管收缩血压升高 药物的基本表现 兴奋 Excitation 抑制 Inhibition 功能减弱 第三章药物效应动力学课件 5 阿托品M GlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNS 选择性 Selectivity Atropine 只作用一种组织器官 选择性高 针对性强 作用多种组织器官 选择性低 二 治疗效果 block 第三章药物效应动力学课件 6 双重性 治疗作用 不良反应 对因治疗 消除致病因素 对症治疗 改善症状 治本 治标 副作用 治疗量 选择性低 转化 固有 毒性反应 过量 危害大 可预知 变态反应 与剂量无关 不易预知 后遗效应 阈浓度以下 继发反应 停药反应 特异质反应 二 治疗效果 therapeuticeffect adversereaction 第三章药物效应动力学课件 7 治疗剂量出现的与治疗无关的作用 1 副反应 Sidereaction 特点 举例说明 特点 治疗剂量下药物固有的药理作用药物的选择性低治疗作用与副反应可相互转化对机体影响不大 第三章药物效应动力学课件 8 0 3mg 第三章药物效应动力学课件 9 2 毒性反应 Toxicreaction 急性毒性 Acutetoxicity 损坏循环 呼吸 神经系统等慢性毒性 Chronictoxicity 损坏肝 肾 骨髓内分泌等致畸胎 Teratogenesis 致癌 Carcinogenesis 致突变 Mutagenesis 剂量过大或过久对机体组织器官的危害性损害 特点 剂量过大 药理作用的延伸 可避免 对机体危害大 三致反应 第三章药物效应动力学课件 10 3 后遗效应 residualeffect 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理残留药物引起的生物效应 苯巴比妥催眠 次晨头晕 困倦 4 停药反应 Withdrawalreaction 突然停药后原有疾病加重或症状加剧也称反跳 Reboundreaction 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高 第三章药物效应动力学课件 11 5 变态反应 Allergicreaction 属于免疫反应 很小量即可引起 与剂量无关 6 特异质反应 idiosyncrasyreaction 特异质病人对某种药物反应异常增高 与药物固有药理作用基本一致 与剂量有关 第三章药物效应动力学课件 12 药物即毒物 利弊并存 必须权衡 正确应用 第2节量效 比较副作用 毒性反应 变态反应 特异质反应与剂量 药理作用的关系 对机体危害程度 小结 第三章药物效应动力学课件 13 第二节药物剂量与效应关系Section2Dose effcetrelationship 一 剂量 效应曲线一定剂量范围范围 药物效应强弱剂量量效曲线 药物剂量为横坐标 效应强度为纵坐标药理效应按性质可分为量反应 个体 数量级 质反应 群体 百分率 量效关系 第三章药物效应动力学课件 14 量反应 gradedresponse 效应的强弱呈连续增减的变化 可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应 如 血压的升降 心率 血糖 尿量等 量 效曲线以药物浓度 对数 为横坐标 效应强度为纵坐标 对称的S形曲线 从量反应的量 效曲线可以看出几个特定位点 最小有效量 最大效应 EC50 效价强度 见下图 第三章药物效应动力学课件 15 EC50 最大效应 效能 药物浓度 对数 效应强度 第三章药物效应动力学课件 16 效价强度50 效应量 值越小 强度越大 比较效能与效价强度 效价强度与效能之间无相关性 两者反应药物的不同性质 第三章药物效应动力学课件 17 质反应 quantalresponseorall or noneresponse 如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化 而是表现为反应性质的变化 则称为质反应 质反应以阳性或阴性 全或无的方式表现 如死亡与生存 惊厥与惊厥等 其研究对象为一个群体 在实际工作中 常将实验动物按用药剂量分组 以阳性反应百分率为纵坐标 以剂量或浓度为横坐标作图 也可得到典型的S形量效曲线 见下图 第三章药物效应动力学课件 18 按药物浓度或剂量的区段出现反应率作图得到的是常态分布曲线 区段反应率 按剂量增加的累计阳性反应百分率作图 得到的是典型的S形量效曲线 累计反应率 图 质反应的量效曲线 第三章药物效应动力学课件 19 药物浓度 100 50 0 半数致死量 LD50 治疗指数 LD50 ED50 表示药物安全性 反应率 质反应曲线上的几个特点位点 第三章药物效应动力学课件 20 剂量 ED50 疗效 ED99 LD1 LD50 死亡 图 药物效应和毒性的量效曲线 TI LD50 ED50 治疗指数评价药物的安全性并不完全可靠 安全范围 LD1 ED99或LD5与ED95 见下图 第三章药物效应动力学课件 21 0 无效量 最小有效量 最小中毒量 极量 安全范围 效应 剂量 量效曲线 Doseresponsecurve 治疗量 常用量 第三章药物效应动力学课件 22 小结 量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性 药理效应强弱与其剂量大小在一定范围内呈一定关系 即剂量 效应关系 注意安全范围不等于安全系数 安全系数即治疗指数 安全范围是以治疗指数为依据的 明确基本概念 极量 安全范围 治疗指数 效能 效价强度 常用量 第三章药物效应动力学课件 23 第三节药物的作用机制Section3Mechanismofaction 一 药物作用机制分类1 理化性质的改变 酸碱中和 渗透压2 参与或干扰细胞代谢过程 补充疗法 干扰代谢3 影响自体活性物质的分泌与释放如 麻黄碱 第三章药物效应动力学课件 24 5 影响细胞膜离子通道如局麻药 抗心律失常药6 影响免疫功能 如免疫增强药和抑制药7 作用于受体 4 对体内某些酶活性的影响 如新斯的明 阿司匹林 图Ca2 对细胞功能的调节作用 第三章药物效应动力学课件 25 二 药物与受体的相互作用 1 受体的概念 DefinitionofReceptor 是一类能介导细胞信号转导的功能蛋白质 功能蛋白 细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导 内源性配体 信息放大系统 生理 药理学反应 药物 第一信使 第三章药物效应动力学课件 26 2 受体的特性 Characteristicsofreceptor 灵敏性 Sensitivity 受体分子含量极微特异性 Specificity 特定配体与特定受体多样性 Multiplevariation 有多种亚型饱和性 Saturable 与受体数量有限有关可逆性 Reversible 结合后可解离 可置换可调节性 Regulativety 向上 下调节 受体脱敏 受体增敏 受体处于不断代谢的动态平衡状态 其数量 亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上 下调节 调节方式受体脱敏 receptordesensitization 长期使用一种激动剂后 组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象 受体增敏 receptorhypersensitization 与受体脱敏相反的一种现象 可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成 第三章药物效应动力学课件 27 受体 配体 生物效应 大分子物质 神经递质 激素 自体活性物质 药物 条件 亲和力 内在活性 激动药 亲和力 内在活性 拮抗药 亲和力 部分受体激动药 3 药物与受体相互作用 弱内在活性 亲和力 无内在活性 竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药 第三章药物效应动力学课件 28 3 1竞争性拮抗药 Competitiveantagonist 与激动药竞争同一受体 可逆性结合 第三章药物效应动力学课件 29 Competitiveantagonist 第三章药物效应动力学课件 30 Competitiveantagonist 其作用强度 拮抗参数 pA2 含义 当激动药与拮抗药合用时 若两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应 则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2 意义 1 pA2值越大 拮抗作用越强 2 pA2判断激动药的性质 如两种激动药被同一拮抗药拮抗 且两者pA2相近 说明两种激动药是作用于同一受体 第三章药物效应动力学课件 31 3 2非竞争性拮抗药 Noncompetitiveantagonist 与受体结合是相对不可逆的 共价键结合在拮抗药作用下 激动药的亲和力和内在活性均降低 增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax 第三章药物效应动力学课件 32 激动药 药物的对数浓度 最大效应 第三章药物效应动力学课件 33 小结 竞争性拮抗剂是与激动剂互相竞争受体 可逆性结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移 Emax不变强度表示 pA2 拮抗指数 实验求得 为KD负对数 表示亲和力 值大 拮抗强 非竞争性拮抗剂使激动剂的量效曲线右移 Emax压低 第三章药物效应动力学课件 34 4 受体的类型 Receptorclasses G 蛋白耦联受体配体门控离子通道受体酪氨酸激酶活性受体细胞内受体其他酶类受体 第三章药物效应动力学课件 35 肽链 7个 螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区 1 G 蛋白偶联受体 Gprotein coupledreceptor 最多 其作用需G 蛋白参与 GP 鸟苷酸结合调节蛋白简称 两类 GS GI AD 5 HT M Ach DA PG 第三章药物效应动力学课件 36 GS Gi G 蛋白 鸟苷酸结合调节蛋白 GP 受体类型及效应 两类 细胞膜内侧 由 亚单位组成 激活AC 抑制AC 第三章药物效应动力学课件 37 第三章药物效应动力学课件 38 2 配体门控离子通道受体 Ligand GatedChannels 受体 单一肽链反复4次穿过细胞膜 亚单位4 5个亚单位组成 配体 N Ach GABA 兴奋性氨基酸 甘氨酸 谷氨酸 天门冬氨酸 第三章药物效应动力学课件 39 细胞外段 与配体结合区 中间段 穿透细胞膜 细胞内段 酪氨酸激酶 配体 胰岛素 胰岛素样生长因子 上皮生长因子 血小板生长因子 淋巴因子 3 具酪氨酸激酶活性的受体 Receptorswithtyrosinekinaseactivity 三部分 图示 第三章药物效应动力学课件 40 配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应 第三章药物效应动力学课件 41 Effect 配体 皮质激素 性激素 甲状腺激Vit D IntracellularMe