多囊卵巢综合征伴发子宫内膜增生致病机理的研究进展.doc

多囊卵巢综合征伴发子宫内膜增生致病机理的研究进展作者：杨玉,孟军单位：深圳市蛇口人民医院，广东 深圳 518067广东省医学院 ，广东 湛江【关键词】 多囊卵巢综合征；子宫内膜增生；子宫内膜癌 多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的妇科内分泌疾病之一。据最新研究估计,育龄期妇女PCOS的发病率约为4%-12%1。有文献报道,在未接受治疗的PCOS患者,子宫内膜增生的发生率高达35% ,子宫内膜癌的发生率则达8%2。另有报道称PCOS患者子宫内膜癌的发病风险是正常妇女的10倍3。现将PCOS引发子宫内膜增生，进而导致癌变机制的研究结果综述如下。1 与甾体激素及其受体有关的机制1.1 甾体激素：Bacallao等认为与甾体激素代谢有关的酶活性在PCOS患者的子宫内膜中与正常人的子宫内膜中不同，PCOS患者可能存在原位的甾体激素代谢异常4。当体内某些因素导致合成雌激素的关键酶芳香化酶P450的活性与表达增强时,卵巢颗粒细胞将雄激素转化为雌激素,导致雌激素水平升高。子宫内膜在高雄激素同时可能伴有高雌激素的环境下，大大增加了其增生甚至癌变的概率。1.2 甾体激素受体： 雌激素的长期刺激、孕激素的缺乏导致了子宫内膜的过度增生,而雌孕激素的作用需要通过与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)的相互作用来实现。ER表达的增加将提高雌激素的作用,PR表达的下降也就降低孕激素的作用,最终均可能造成子宫内膜的增生过长。因此理论上讲，ER、PR的变化将对子宫内膜增生过长产生影响。Hu等研究显示，β-ER/α-ER比值在单纯性或复杂性增生的子宫内膜中降低,在不典型增生和腺癌中增加；因此指出α-ER、β-ER 在子宫内膜增生症和癌变的过程起着重要作用5。研究证实PR总体表达下降或缺失与子宫内膜癌的发生发展密切相关。人的PR存在A、B两种亚型，李红雨等发现，从单纯性增生、复杂性增生到不典型增生, PR-B表达逐渐减弱,其中不典型增生组PR-B 表达明显下降，揭示PR-B变化可能与子宫内膜增生的发生及发展有关。子宫内膜癌病人存在着子宫水平的雌、孕激素受体表达异常，此种异常状态可能与子宫内膜癌的发生密切相关。还有研究认为，子宫内膜尚存在甾体激素受体共活化物,发生PCOS时此类物质增多,可能导致子宫内膜对雌激素敏感,与PCOS患者子宫内膜增生甚至癌变有关6-7。进一步的研究还表明, AR可放大雄激素对子宫内膜的影响，从而导致子宫内膜病变的发生。因此可见，PCOS患者体内ER、PR、AR的变化是通过与雌孕激素之间的相互作用从而导致子宫内膜增生甚至癌变的发生。2 与胰岛素家族及其受体有关的机制 研究发现，PCOS伴增生性病变的患者胰岛素曲线下面积比增殖期高, 子宫内膜为单纯增生的PCOS 患者糖负荷后60 min, 120 min 的胰岛素与胰岛素曲线下面积比增殖期患者高,提示IR与PCOS 患者子宫内膜增生存在很高的一致性。Iatrakis 等8认为：PCOS患者伴有高胰岛素血症时,升高的胰岛素可能通过刺激子宫内膜细胞生长致使子宫内膜异常增生甚至癌变。 2.1 与INS有关的可能机制2.1.1 INS与卵巢上的INS受体结合,促进甾体激素的合成。在PCOS患者体内,高胰岛素血症主要是刺激卵巢分泌雄激素过多：高胰岛素血症使卵巢类固醇激素合成的关键酶——细胞色素P450c17α活性增强, 直接刺激卵巢雄激素的合成；INS的结构与胰岛素样生长因子-I(IGF-I)的结构相似,高水平的INS可与IGF-I竞争人类卵巢上IGF-I的受体,与其结合后可增加卵巢间质细胞LH的受体,增强LH促进卵泡膜细胞雄激素合成作用。2.1.2 INS很可能是体内的一种生长调节因子，INS与子宫内膜的INS受体结合后,信号向细胞内传递引起的一系列代谢过程,包括信号传递放大;蛋白质-蛋白质交联反应; 磷酸化与脱磷酸化及酶促级联反应等，由于活化的INS受体作用的底物不同,可激活糖代谢和促细胞有丝分裂两条不同的信号传导途径:磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)途径；有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径,最终导致细胞有丝分裂增强，DNA的合成增加。2.1.3 高胰岛素血症可抑制肝脏甾体激素结合蛋白（SHBG)的合成，SHBG水平下降使体内游离雄激素和雌激素的浓度和生物利用度均增加。同时，INS能促进子宫内膜P450芳香化酶的活性与表达，芳香化酶是合成雌激素的关键酶,它使卵巢颗粒细胞将雄激素转化为雌激素,导致雌激素水平升高。在PCOS患者体内,高胰岛素血症常常合并有高雄激素血症,雄激素来源丰富,雌激素水平相应增加从而大大增加了子宫内膜增生甚至癌变的机会。INS也能促进子宫内膜雌激素受体的表达, 使雌激素的作用增强。2.2 与IGF有关的可能机制 研究显示，IGF-I和IGF-II可以使体外培养基中的子宫内膜癌细胞发生有丝分裂。特别是IGF-I比胰岛素和IGF-II具有更强的促有丝分裂作用。另外,临床上也观察到子宫内膜增殖症患者的子宫内膜上，胰岛素样生长因子受体(IGFR)表达增加,同时 Akt途径（丝氨酸/苏氨酸激酶信号传导途径)也被激活9。IGF对体内外细胞都有激活与细胞凋亡增殖有关的关键酶Akt（丝氨酸/苏氨酸激酶）的作用,从而促进细胞增生。胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）是子宫蜕膜分泌的物质，IGF的生物学活性受IGFBP的调节，IGF与特定的IGFBP结合,并在血液循环中被转运,IGFBP可降低IGF的生物利用度,并且IGF与IGFBP结合后将失去活性。因此，IGFBP具有增殖和抗增殖的作用,胰岛素可通过调节IGFBP来控制有丝分裂的进程10。在高胰岛素血症的情况下大量的INS可能会通过激活MAPK 途径而抑制IGFBP-I的表达,游离IGF增多11。INS不仅能抑制分泌晚期子宫内膜间质细胞IGFBP-I的基因表达,还能抑制孕激素诱发的IGFBP-I的基因表达。3 瘦素及其受体有关的机制 瘦素（leptin）是肥胖基因编码的蛋白质,与肥胖程度成正比。瘦素与受体结合后通过酪氨酸激酶(JAK)/信号转导转录活化因子(STAT)信号转导途径,参与机体多种功能：调节摄食、能量代谢、生长、免疫过程、促进生殖等。PCOS发病后由于肥胖产生较多的瘦素, 在对PCOS患者血清瘦素的研究中发现, PCOS患者空腹INS和体重指数（BMI）与血浆瘦素呈显著正相关。瘦素与INS关系密切,许多研究表明, 瘦素与INS之间具有双向调节作用：瘦素一方面通过下丘脑和垂体间接促进INS和IGF-的产生释放,另一方面又在外周组织拮抗INS的作用,参与IR的进一步发展12。在对子宫内膜癌的研究中发现,在子宫内膜由单纯增生至非典型增生,最后发展为子宫内膜癌的过程中,瘦素及其受体呈递减趋势。此研究证明子宫内膜癌的发展与子宫内膜增生有关,且瘦素及其受体可能影响其演变过程。Liu等通过体外培养子宫内膜腺癌及子宫肌瘤患者的子宫内膜组织块, 加入含不同浓度瘦素的培养液体外培养24h后检测两组组织中ERa、PR、SOCS-3（SOCS即细胞因子信号转导抑制因子，它作为leptin信号转导中的重要抑制因子,是抑制JAK/STAT信号转导的一类蛋白。SOCS-3升高是leptin抵抗的标志）蛋白的表达，结果显示：随着瘦素浓度的增加, ERa、PR蛋白的表达下降,SOCS-3蛋白的表达增加。此研究提示子宫内膜癌病人可能存在子宫水平的瘦素信号传导异常, 在子宫局部存在瘦素抵抗,并可能通过影响子宫内膜ERa、PR蛋白的表达而在子宫内膜癌发病机制中起作用13。可见，瘦素通过与INS密切关系，通过分子生物学机制影响子宫内膜病变的发生。【参考文献】 1 Chang RJ. 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