GMP基础知识培训

GMP基础知识培训 一 什么是GMP GMP是英文的编号 系指药品生产质量管理管范 药品生产质量管理规范 2010年修订 已于2010年10月19日经卫生部部务会议审核通过 自2011年3月1日起实行 二 实施GMP的目的 最大限度地降低药品生产过程中污染 交叉污染及混淆 差错等风险 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品 三 下面将GMP基础知识分为 机构与人员 厂房 设施与设备 物料与产品管理 确认与验证 质量管理 生产管理 自动化和计算机系统 质量风险管理 I 机构与人员 药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要 企业应当建立于药品生产相适应的管理机构 并有组织机构图 适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素 企业应当配备足够数量并具有适当资质 含学历 培训和实践经验 的管理和操作人员 应当明确规定每个部门和每个岗位的职责 人员的职责必须以文件的形式明确规定 1 关键人员 产品质量取决于过程质量 过程质量取决于工作质量 而工作质量取决于人的素质 因而人是GMP实施过程中的一个主要因素 其一切活动都决定着产品的质量 关键人员应当为企业的全职人员 至少应当包括企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人和质量受权人 质量管理负责人与生产管理负责人不得互相兼任 质量管理负责人和质量受权人可以兼任 企业应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责 不受企业负责人和其他人员干扰 1 1企业负责人 药品生产质量管理规范 2010年修订版 中对企业负责人这样定义 企业负责人是药品质量的主要责任人全面负责企业日常管理 任总 1 2生产管理负责人 应当至少具有药学或相关专业本科学历 或中级专业技术职称或执业药师资格 具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验 其中至少有一年的药品生产管理经验 接受过与所生产产品相关的专业知识培训 秦总 1 3质量管理负责人 应当至少具有药学或相关专业本科毕业学历 或中级专业技术职称或执业药师资格 具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验 其中至少一年的药品质量管理经验 接受过与所生产产品相关的专业知识培训 潘总 质量受权人 药品质量受权人制度比较由效地完善了企业管理体系 确保了药品质量与安全 在我国随着社会经济的不断发展 人民群众日益增长的药品需求与制药工业发展水平之间的矛盾仍比较突出 发达国家在现代化 城市化 工业化长期进程中分阶段出现的药品不良事件在我国现阶段比较集中地出现 如近年齐二药 亮菌甲素事件 安徽华源 欣弗事件 黑龙江完达山 制五加注射液 事件等多起突发性药品不良事件接连发生 均在不同程度上反映出我国部分制药企业存在质量管理部门职能落实不到位 质量否决权受干扰 质量责任意识不强的问题 要害事件频发 2006年4月齐二药事件 二甘醇当丙二醇生产亮菌甲素注射液 2006年7月安徽华源 欣弗 事件2007年7月上海华联 甲氨蝶呤 事件2009年12月江苏延申疫苗事件 欣弗 事件2007年7月份前后 安徽华源克弗雪素磷酸酯葡萄糖注射液 欣弗 8例死亡病例报告 100余例不良反应报告 主要反应有抽搐 哆嗦 发冷 呕吐等 原因 未按批准的工艺参数灭菌 降低灭菌温度 缩短灭菌时间 增加灭菌柜装载量 影响了灭菌效果 导致无菌检测和热原检查不符合规定 欣弗 应在105 灭菌30分钟 但实际操作中有的灭菌温度是100 也有101 102 103 104 的 灭菌时间有1 2 4分钟 结局 1 吊销大容量注射剂 药品GMP证书 撤销批准文号 2 安徽华源生物药业全线停产 2000名员工回家 3 总经理裘祖贻于10月31日自杀 留下三分遗书 要与 欣弗 同去 甲氨蝶呤事件2007年7 8月份 北京 安徽 河北 河南 广西 上海等多个省 反映使用上海医药 集团 有限公司华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后 150多名白血病患儿瘫痪 原因 1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤苷鞘内注射后引起的危害是由于混入了少量硫酸长春新碱所致 2 操作人员将硫酸长春新碱尾液混于 甲氨蝶呤 盐酸阿糖胞苷药品中造成 结局 1 2007年12月31日上海华联被吊销生产许可证 2 相关负责人被刑事拘留 并依法追究其刑事责任 1 4质量受权人 应当至少具有药学相关专业本科学历 或中级专业技术职称或执业药师资格 具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验 从事过药品生产过程控制和质量检验工作 质量受权人应具有必要的专业理论知识 并经过与产品放行有关的培训 方能独立履行其职责 药品质量受权人理解为 依据 2009年4月 国家局下发了 关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知 国食药监安 2009 121号 正式宣布在全国范围内推行药品质量授权人制度 的规定 接受企业授予的药品质量管理权利 负责对药品质量管理活动进行监督和管理 对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核 并承担药品放行责任的高级专业管理人员 借鉴欧盟 1975年就引入了质量受权人 和世界卫生组织的成功经验 在我国推行药品质量受权人制度 是强化制药企业质量管理 保障药品安全有效的重要途径 受权人的科学内涵可以归纳为5个关键词 独立 权威 专业 体系 团队 质量受权人岗位职责 质量受权人在实施全面质量管理中独立于总经理 独立于生产活动 履行以下职责 1 参与公司质量体系建立 内部自检 外部质量审计 验证以及药品不良反应报告 产品召回等质量管理活动 2 遵守和实施有关产品质量的法规或技术要求 3 负责最终产品的批放行 确保每批已放行产品的生产 检验均符合相关法规 药品注册要求和质量标准 4 负责药品研发和技术改造 5 监管质量保证部门 2 培训 新员工培训 对接受培训的人员进行综合介绍 使他们了解药品的特殊性和产品质量的重要性 组织参观生产操作现场 了解企业的规章制度 岗位培训 不仅使员工对所在岗位专业知识 技能应知应会 更重要的是促使他们能够按照质量管理要求和标准操作规程正确做好本岗位工作 达到标准化 规范化 继续培训 以药政法规及国家有关政策 新的标准操作规程 新的操作系统为主 同时也根据实际需要巩固和深化原来的培训内容 2 2培训实施 培训计划的实施应当考虑到培训目的 培训对象 培训过程 培训形式 培训内容 培训讲师 培训时间 培训费用等 3 人员卫生 企业应当对人员健康进行管理 并建立健康档案 直接触药品的人员上岗应当接受健康检查 以后每年至少进行一次健康检查 企业应当采取适当措施 避免体表有伤口 患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产 因病离岗的工作人员在疾病痊愈 身体恢复健康以后要持医生开具的健康合格证明方可重新上岗 3 1健康档案 3 2个人卫生 从药人员应当随时注意个人清洁卫生 勤洗头 勤洗澡 勤理发 勤剃须 勤剪指甲 勤换衣 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩戴饰物 手表等 3 3工作服卫生 4 在机构与人员检查中的常见问题 4 1对于人员进入洁净区的更衣 检查员可在进入洁净区时了解更衣程序 同时可查看灭菌后工作服是否标志已灭菌状态及使用有效期 观察更衣程序是否合理 并与相关的操作规程核对两者是否一致 4 2检查进入无菌洁净区操作人员的微生物监控数据 通过询问与文件核查确定何时 如何进行相关监控 评价操作人员更衣及操作的规范性 并了解发生超标情况时企业如何处理 以评价无菌保证的水平 II 厂房 包括净化空调系统 制药用水系统等 设施与设备 包括生产 包装 清洁 灭菌 过滤等设备 1 总体布置与厂址选择 总平面布置 设备的布置安装等 2 设备维护和维修 2 1应制定设备的预防性维护计划和操作规程 设备的维护和维修应有相应的记录 设备的维护和维修不得影响产品质量 2 2经改造或重大维修的设备应进行再确认 符合要求后方可用于生产 5 制药用水分类 根据 中华人民共和国药典 中制药用水使用范围的不同将制药用水进行分类 饮用水 纯化水 注射用水 灭菌注射用水 其他级别的水 5 1饮用水 为天然水经净化处理所得的水 其质量必须符合现行国家对生活饮用水的卫生标准 自然水源包括泉水 井水 河水 湖水和海水 5 2纯化水 PW 为饮用水经蒸馏 离子交换法 反渗透法或其他方法制得的制药用水 不含任何附加剂 5 3注射用水 WFI 为纯化水经蒸馏所得的水 应符合细胞内毒素试验要求 5 4灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得 厂房 设施与设备检查重点及常见问题 一 检查重点对照制药用水系统图中取样点设置 查企业日常取样和监控情况 警戒限度和纠偏限度的设定情况 检查结果和趋势评价情况 检查上一年度的水系统回顾审核情况 检查自认证以来 系统的所有变更 检查变更的控制情况 水系统偏差及偏差调查情况 对系统的状况进行总体检查 检查关键仪器的校验及标化情况 检查水系统日常清洁 消毒 灭菌情况 检查系统维护 故障记录和维修记录 对于新的制水系统还应重点检查新系统的安装IQ 运行OQ 性能PQ情况 二 常见问题水系统设备档案中午制水设备 贮罐和输送管道等材料的材质证明 纯化水的与处理设施活性炭过滤器 机械过滤器无缓冲 消毒装置 纯化水送水前的过滤器未制定清洗 灭菌方法及相应的周期 或未按照文件规定执行 纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差 顶部无喷淋装置或喷淋装置安装位置不符合要求 纯化水 注射用水贮罐未安装疏水性过滤器或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求 过滤器未制定检漏 清洗消毒或者更换的周期 纯化水的部分管道系统为非循环方式 注射用水贮罐内表面进行抛光处理或光洁度差 无喷淋装置或无保温装置 管道设计部合理 无法将管路中的积水排空 产品配制所用注射用水的配置记录中未明确生产时间 与生产用水时间矛盾 注射用水的部分管道系统为非循环方式 回水温度低于70 水系统的管道布局图和现场显示系统是存在管道的死角 盲角 水系统的管道布局图与实际的管道安装不一致 清洗 消毒验证周期与实际操作不一致 水处理及配套系统设计存在缺陷 存在质量隐患 未对水处理及配置系统进行维护 保养 无相关记录 未制定水质警戒限 纠偏限 并遵照规定执行 无水系统循环取样示意图 图示取样点与现场取样点不符合 现场标志不完善 现场无水质监测的实验条件 试剂 仪器 现场计量器具未检定或已过校验周期 现场记录与文件规定不一致 如清洁消毒周期 水质检测指标 周期 关于工艺用水文件规定的监测频次与现场监测记录规定不一致 设备验证数据不齐全 设备验证结论与文件规定不一致 对设备重要部位的变更未进行在验证 例如 灌装系统由于故障进行了更换 由于考虑与蠕动泵的匹配性 以及计量器的变换 应对灌装系统重新确认 验证文件中 未对消毒周期进行验证 验证报告中 对消毒方式 温度 压力 时间 流速 循环时间等 无明示性结论 无水质的年度统计趋势分析 III 物料与产品管理略 IV 确认和验证 1 随着规范的不断修订 可以看出两个倾向 一是国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代 二是规范朝着 治本 的方向深化 验证概念的形成和发展是GMP朝着 治本 方向深化的一项瞩目成就 验证时药品生产质量管理规范 GMP 的基本组成部分 其知道思想就是 通过验证确立控制生产过程的运行标准 通过对已验证状态的监控 控制整个工艺过程 确保质量 强化生产的全过程控制 进一步规范企业的生产及质量管理实践 确认是证明厂房 设施 设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动 验证是证明任何操作规程 或方法 生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动 验证和确认本质上是相同的概念 确认通常用于厂房 设施 设备和检验仪器 而验证则用于操作规程和检验方法 生产工艺或系统 在此意义上 确认是验证的一部分 2 确认与验证之间的关系 3 验证的分类及验证状态的维护 验证通常分为四大类 前验证 同步验证 回顾性验证和再验证 3 1前验证 如果没有充分的理由 任何工艺 过程 设备或物料必须进行前验证 主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性 而不是优选工艺条件 更不是优选处方 因此 前验证前必须有比较充分和完整的产品与工艺的开发资料 从现有资料的审查中应能确信 1 配方的设计 筛选及优选确已完成 2 已有生产工艺方面的详细技术资料 等等 3 2同步验证 指生产中再某项工艺运行的同时进行的验证 即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据 以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动 3 3回顾性验证 当有充分的历史数据可以利用时 可以采用回顾性验证的方式一证实生产工艺条件的实用性 但世界卫生组织不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不适合用于无菌产品 3 4在验证 1 再验证通常分为下述三种类型药品监管部门或法规要求的强制性再验证 有些法规也称其为校验 但是实际确认的内容一样 发生变更时的 改变 性再验证 每个一段时间进行的 定期 再验证 有些法规也称其为校验 但是实际确认的内容一样 2 强制性再验证和检定包括下述几种情况无菌操作的培养基灌装试验 计量器具的强制检定包括计量标准 用于贸易结算 监测方面并列入国家检定目录的工作计量器具 3 改变性再验证包括起始物料的变更 物理性质或可能影响工艺或产品的粒径分布 起始物料生产商的变更 生产场所 或厂房 转移 包括影响工艺的安装 内包装材料的变更 生产工艺的变更 设备变更 生产区和配套支持系统的变更 出现不良的质量趋势 基于新知识而出现的新情况 如新技术 改变配套支持系统检验方法的变更 3 5定期再验证包括 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用 如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备 关键洁净区的空调净化系统等 因此 即使是在设备及规程没有变更的情况下也应有定期进行再验证 4 验证状态的维护 通常通过 变更控制 验证回顾报告 或产品质量回顾报告 再验证来维护 V 质量控制与质量保证 按照ISO9000国际标准理论 药品GMP应包括质量策划 质量保证 质量控制 质量改进 质量控制的责任是为质量保证提供法律依据和技术支持 质量控制着眼于影响产品质量的过程受控 其工作重点在产品 而质量保证则着眼于整个体系 是为了系统提供证据从而取得信任的活动 两者都以保证质量为前提 没有质量控制就谈不上质量保证 反之质量保证能促进更有效的质量控制 质量保证包含了质量控制 质量控制是质量保证的基础 质量保证是质量管理的精髓 质量控制是通过科学的分析手段 依据建立的实验室管理和各项检验规程 对生产过程的原料 辅料 包装材料 工艺用水 洁净环境中间产品 成品等进行分析测试 得出准确 真实 可靠的试验数据 以便对生产过程的质量状态作出符合性的判断 实验室是质量控制活动的载体和核心 质量保证部门独立于药品生产部门 涉及取样 质量标准 试验以及组织机构 文件管理和产品的发放程序等 质量控制的职能一般包括三个方面 检验 化验 职能 报告职能 预防职能 1 变更控制 实验室GMP的目的是最大限度降低药品生产过程中污染 交叉污染以及混淆 差错等风险 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注射要求的药品 那么如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态 始终保持企业GMP实施的水平不下滑 能够达到最大限度地降低药品质量风险的目的呢 建立 执行有效的变更控制制度是重要手段之一 2 什么是变更 变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产 质量控制 使用条件等诸多方面提出的涉及来源 方法 控制条件等方面的变化 这些变化可能影响到药品安全性 有效性和质量可控性 包括药品生产 质量控制 产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法 是为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化 变更是最重要的质量管理系统之一 贯穿药品生产的整个生命周期 与企业内部各管理系统紧密联系 变更控制涉及的方面 新设备引进 新产品引进 供应商开发 工艺改进 设备改进 条件型号改进 清洗程序改进 法规更新 文件更新 验证状态改变 清洗及改进 3 变更的目的 1 确保产品适用于预定的用途 2 确保质量可靠 并且符合注射标准 3 应满足所有的法规要求 4 变更的分类 1 次要变更 对产品安全性 有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大 这类变更由企业自己控制 不需要经过药品监督部门备案或批准 如文件的变更 中间产品检验标准或方法的变更 关键监控点的变更 实验室样品常规处理方法的互换 色谱柱允许使用范围内的互换 试剂或培养基生产商的改变 生产设备非关键零部件的改变 不包括直接接触药品的部件材质 生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料 如打包带供应商的改变等 2 中度变更 需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性 有效性和可控制不产生影响 这类变更企业要依据 药品注册管理办法 和其他相关要求 报药品监督管理部门备案 如关键生产条件的变更 印刷类包装材料样式的变更等 3 较大变更 需要通过系列的研究工作证明对产品安全性 有效性和质量可控制没有产生负面影响 这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准 如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方 质量标准 药品有效期变更 直接接触药品的包装材料 许可范围内的变更 如生产场地的变更 新增药品规格变更等 VI 偏差处理 OOS 1 什么是偏差偏差是指对批准的指令 生产工艺规程 岗位操作法和标准操作规程等 或规定的标准偏离 是指在产品检验 生产 包装或存放过程中发生的任何偏离批准的规程 处方 质量标准 趋势 设备 或参数的非计划差异 2 偏差分类 2 1根据偏差管理的范围可将偏差分为实验室偏差和生产偏差 非实验室偏差 两类 2 2实验室偏差指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差 包括取样 样品容器 存放条件 检验操作计算过程的问题引起的偏差 实验室异常的检验结果包括超标结果 OOS 和非期望结果 OOE 而超趋势结果 OOT 作为非期望结果 OOE 的一种 广泛应用于稳定性研究和产品年度质量回顾中 2 3超标结果 OOS 是指实验结果不符合法定质量标准或内控标准的结果 包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果 2 4非期望结果 OOE 是指实验结果超过历史的 预期的或先前趋势的一个或一系列结果 这类结果并未超标 2 5生产工艺偏差是指因工艺在本身缺陷引起对产品质量生产实际或潜在的影响的偏差 即使人员操作 设备和物料完全正确也不可避免 2 6偏差分类次要偏差 属细小的对法规或程序的偏离 不足以影响产品质量 无需进行深入的调查 但必须立刻采取纠正措施 并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中 主要偏差 属较重大的偏差 该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响 必须进行深入的调查 查明原因 采取纠正措施进行整改 重大偏差 该类偏差可能对产品的质量 安全性或有效期产生严重的后果 或可能导致产品的报废 必须按规定的程序进行深入的调查 查明