第8章-注射剂和滴眼剂.ppt

第八章注射剂和滴眼剂 一 注射剂的分类与特点定义 指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液 乳浊液或混悬液 以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓缩液的无菌制剂 第一节概述 溶液型注射剂 包括水溶液与非水溶液二类 如氯化钠注射液 黄体酮注射液等 乳剂型注射剂 水不溶性或油性液体药物 可以制成乳剂型注射剂 如静脉注射脂肪乳剂 混悬型注射剂 水难性或注射后要求延长作用时间的固体药物 可制成水性或油性混悬液 如醋酸可的松注射液 一般仅供肌肉注射 注射用无菌粉末 临用前用灭菌注射用水溶解或混悬 常用于在水中不稳定的药物 如青霉素和糜蛋白酶等的粉针剂 按分散系统分类 1 药效迅速 剂量准确 作用可靠2 适用于不宜口服的药物3 适用于不能口服药物的病人4 可发挥局部定位的作用5 某些注射剂还可具有长效作用6 使用不便 注射疼痛 安全性低于口服制剂 价格高 质量要求高 制造过程复杂等 特点 静脉注射 药效最快 急救首选 多为水溶液 不得加抑菌剂 肌肉注射 可为油溶液 混悬液 乳浊液 1 5ml 皮下注射 真皮与肌肉之间 1 2ml 皮内注射 0 2ml 表皮与真皮之间 皮试 椎管注射 pH值及渗透压应与脊椎液相等的水溶液 不超过10ml心内 关节内 滑膜腔内 穴位注射 注射剂的给药途径 二 给药途径与质量要求 无菌 无热原 可见异物 澄明度 澄清度 不溶性微粒 安全性 渗透压 PH 稳定性 降压物质 注射剂的质量要求 二 给药途径与质量要求 一 注射用水 一 基本概念原水 为自来水公司供应的自来水或深井水 质量符合我国生活饮用水卫生标准 国家标准GB5749 85 不能直接用作制剂的制备或试验用水 饮用水 原水净化处理后的水纯化水 为饮用水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水 第二节注射用溶剂与附加剂 注射用水 为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水 灭菌注射用水 注射用水为经灭菌后的注射用水 制药用水 是纯化水 注射用水和灭菌注射用水的统称 应用范围 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水 不得用于注射剂的配制 注射用水为配制注射剂用的溶剂 灭菌注射用水用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂等 二 注射用水的质量要求 中国药典 中有严格规定 通常的检查项目如酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 铵盐 硝酸盐与亚硝酸盐 二氧化碳 易氧化物 不挥发物及重金属等应符合规定 这与一般蒸馏水的要求一样 注射用水还必须通过细菌内毒素检查 每ml中内毒素含量不得超过0 25EU pH要求在5 0 7 0范围内 氨含量不得超过0 00002 目的 除去水中大部分离子和可能存在的固体杂质等 减轻在制备注射用水时对相应设备的损害 主要方法 过滤 离子交换法 电渗析法 反渗透法等 自来水 细过滤器 电渗析装置或反渗透装置 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 三 原水的处理 塔式蒸馏水器 基本结构包括蒸发锅 隔沫装置和冷凝器三部分 隔沫装置是为了保证除去热原 利用热原的不挥发性 四 蒸馏法制备注射用水 多效蒸馏水器 基本结构包括多个圆柱型蒸馏塔 冷凝器和控制元件等 大生产时用 80 以上或灭菌后密封保存汽压式蒸馏水器 四 蒸馏法制备注射用水 四 蒸馏法制备注射用水 二 注射用油 1 碘值 控制不饱和脂肪酸含量 2 酸值 控制游离脂肪酸含量 3 皂化值 控制油中游离与结合脂肪酸含量 2010年版药典关于注射用油的具体规定 碘值为126 140 皂化值为188 195 酸值不大于0 1 过氧化物 重金属 微生物 砷盐 碱性杂质等符合规定 三 其他注射用溶剂 1 乙醇 可供肌内与静脉注射 浓度不超过10 2 甘油 可供肌内与静脉注射 浓度一般为15 20 3 1 2 丙二醇 可供肌内与静脉注射 常与水制成复合溶剂 常用浓度为10 60 4 聚乙二醇 PEG 300 400 常作注射溶剂 浓度过大易导致溶血 5 苯甲酸苄酯 脂溶性溶剂 如二巯基丙醇油注射液6 二甲基乙酰胺 DMA 中性液体 连续使用 注意毒性 定义 注射剂中除主药和溶剂外所添加的其它所有物质统称为注射剂的附加剂 目的 保证注射剂的有效 安全与使用方便 增加药物的溶解度 提高注射剂的化学与物理的稳定性 抑制注射剂中微生物的生长 减轻疼痛或刺激性 调节ph 渗透压 四 注射剂的附加剂 增溶剂 润湿剂或乳化剂 聚山梨酯80 40 20 聚维酮 卵磷脂 普郎尼克F 68 泊洛沙姆188 和聚氧乙烯蓖麻油等 静脉注射用的主要有卵磷脂 普郎尼克F 68与聚氧乙烯蓖麻油 缓冲剂 醋酸 醋酸钠 磷酸氢二钠 磷酸二氢钠 枸橼酸 枸橼酸钠 酒石酸 酒石酸钠 碳酸氢钠 碳酸钠等缓冲对 还可用盐酸 氢氧化钠等调节pH值 助悬剂 明胶 果胶 甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等抗氧剂 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠 弱酸性时用 亚硫酸钠和硫代硫酸钠 偏碱性时用 等 四 注射剂的附加剂 螯合剂EDTA的钠盐抑菌剂苯甲醇 羟苯丁酯或甲酯 苯酚 三氯叔丁醇和硫柳汞等 局部止痛剂盐酸普鲁卡因和利多卡因 用于进行肌内或皮下注射时易产生疼痛的制剂 可提高用药的顺应性 等渗调节剂氯化钠 葡萄糖 甘油 填充剂与保护剂包括乳糖 蔗糖 麦芽糖 甘露醇 甘氨酸和人血清白蛋白 HSA 等 四 注射剂的附加剂 等渗溶液 isoosmoticsolution 系指与血浆渗透压相等的溶液 属于物理化学的概念 等张溶液 isotonicsolution 系指与红细胞膜张力相等的溶液 属于生物学的概念 能够使悬浮于其中的红细胞保持正常体积和形状 五 渗透压调节技术 定义 渗透压的调节 制剂的渗透压应该和体液的渗透压相等 即控制在280 310mOsm L的范围内 常用的渗透压调节剂是氯化钠和葡萄糖等 血浆或泪液等体液的冰点为 0 52 因此 只要降低值调节为 0 52 则该溶液就是等渗溶液 1 冰点降低法 渗透压的调节 公式 W 0 52 a bW 使溶液等渗 在100mL溶液中需加入的物质的克数 a 调节前溶液的冰点降低值 b 待加入物质1 溶液具有的冰点降低值 例 现有0 5 盐酸可卡因溶液1000ml 要调节至等渗需要加入多少克硼酸 1 冰点降低法 渗透压的调节 解 经查表可知 1 盐酸可卡因溶液的冰点降低值为0 09 故a 0 09 0 5 1 硼酸溶液的冰点降低值为0 28 故b 0 28 W 0 52 0 09 0 5 0 28 1 70g所以1000ml溶液中应加入的硼酸为1 70 10 17g 氯化钠等渗当量 指与1克药物呈等渗的氯化钠的量 2 氯化钠等渗当量法 渗透压的调节 例 0 5 盐酸可卡因溶液100ml 要调节至等渗需要加入多少克硼酸 解 经查表可知 硼酸的氯化钠等渗当量为0 47 盐酸可卡因的氯化钠等渗当量为0 14 0 14 0 5 0 47x 0 9故x 1 76g即100ml中还需加入硼酸1 76g 即可获得等渗溶液 热原 微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质 主要指细菌性热原 包括细菌的代谢产物 细菌尸体及内毒素 其化学组成是磷脂 脂多糖和蛋白质的复合物 主要成分是脂多糖 其中革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强 其次是革兰氏阳性杆菌 革兰氏阳性球菌较弱 定义 第三节热原 耐热性 120 4h 200 60min或250 30min可彻底破坏热原 玻璃制品可用高温破坏热原 可滤过性 热原可通过一般滤器和微孔滤膜 但活性炭和超滤膜 反渗透膜可将其除去 水溶性 安瓿等玻璃容器可用大量注射用水冲洗除去不挥发性 但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水中 吸附性 可被活性炭 石棉等吸附而除去 能被强酸 强碱 强氧化剂破坏 玻璃制品如输液瓶可用此法除去 其他 离子交换法 凝胶滤过法 反渗透法 热原的性质与除去方法 注射用水 注射用水必须在制备后12h内使用原辅料 用生物技术制备的药物或具有营养成分的辅料容器 用具 管道和设备等 GMP制备环境 GMP注射器具 使用一次性注射器等 污染热原的途径 家兔法 热原检查法鲎试剂法 细菌内毒素法 利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应 操作简单 灵敏度高 可用于放射性药物 肿瘤抑制剂等不能用家兔法检测的品种 但因其对革兰式阴性菌以外的内毒素不灵敏 不能代替家兔法 热原的检查方法 第四节药物溶解度与溶解速度 1 溶解度 solubility 系指在一定温度 气体在一定压力 下 在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量 是反映药物溶解性的重要指标 一 药物的溶解度及其影响因素 常用一定温度下100g溶剂中 或100g溶液或100ml溶液 溶解溶质的最大克数来表示 也可用物质的摩尔浓度mol L表示 药物溶解度有七种提法 极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 极微溶解 几乎不溶或不溶 药物溶解度有两种表示方法 药物的极性 极性相似者相溶 溶剂 溶剂化与氢键缔合 温度 lnX Hf R 1 TF 1 T 药物的晶型 稳定型药物溶解度小 不稳定型 亚稳定型溶解度大 粒子大小药物微粉化 m级 后可增加溶解度 加入第三种物质 增加溶解度原因 络合 复盐形成或改变溶剂极性 减小溶解度原因 同离子效应 2 影响药物溶解度的因素 二 增加药物溶解度的方法 1 难溶性弱酸和弱减性药物 可制成盐增加其溶解度 2 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度 3 加入助溶剂形成复盐或络合物例如 I2 KI KI3 使碘在水中的浓度达5 例如 咖啡因 苯甲酸钠 形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因 溶解度增大到1 1 2 常用的助溶剂 一类是无机化合物如碘化钾 氯化钠等 一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠 水杨酸钠 对氨基苯甲酸钠等 还有酰胺化合物 二 增加药物溶解度的方法 4 使用混合溶剂混合溶剂是指能与水以任意比例混合 能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电常数 增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂 混合溶剂在某一比例时 药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值 这种现象称为潜溶 这种溶剂称为潜溶剂 常用于组成潜溶剂的有 乙醇 山梨醇 甘油 聚乙二醇300或400与水等 二 增加药物溶解度的方法 5 加入增溶剂通过加入表面活性剂形成胶束而增加难溶性药物溶解度的作用 称为增溶作用 所加入的表面活性剂称为增溶剂 影响增溶的因素有 a 增溶剂的种类 增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果 同系物的C链 增溶量 b 药物的性质 分子量 增溶量 c 增溶剂加入顺序 d 增溶剂用量 比例不当 起浊 增溶剂的用量应通过实验来确定 三 溶解速度及其影响因素 溶解速度是指单位时间内溶解药物的量 一般以单位时间内溶液浓度增加量来表示 固体药物的溶解符合Noyes Whitney方程 dC dt DS h Cs C 影响因素主要有 温度 搅拌和粉碎度 D 扩散系数 D f T T D dC dt S 与溶液接触面积 粒子r S dC dt h 扩散层厚度 搅拌速度V h dC dt Cs 饱和层浓度 药物溶解度 C 扩散层浓度 一 概述滤过系指将固液混合物强制通过多孔性介质 使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体通过 从而达到固 液分离的操作过程 多孔性介质为滤过介质或虑材 截留在滤过介质上的固体称为滤饼 通过滤过介质的液体为滤液 第五节滤过 根据固体粒子在虑材中被截留的方式不同 将滤过过程分类为介质滤过和滤饼滤过 介质滤过 指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固 液分离的操作 表面 筛析 截留作用 微孔滤膜 超滤膜等 深层截留作用 砂滤棒 垂熔玻璃滤器等滤饼滤过固体粒子聚集在滤过介质表面之上 滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用 这种滤过叫滤饼滤过 滤过的速度与阻力主要受滤饼的影响 二 滤过机理与影响因素 2 滤过的影响因素 遵循Poiseuile公式滤速与操作压力成正比滤速与滤液的黏度成反比滤速与毛细管半径的4次方成正比滤速与滤材的毛细管长度成反比 二 滤过机理与影响因素 砂滤棒 粗滤硅藻土滤棒 质地疏松 用于黏度高 浓度较大滤液的滤过 多孔素瓷滤棒 用白陶土烧结而成 质地致密 滤速慢 用于低黏度液体的滤过 特点 砂滤棒易于脱砂 对药液吸附性强 难于清洗 但价廉易得 滤速快 适于大生产粗滤之用 三 滤器 粗滤常用 滤纸 棉 绸布 尼龙布 涤纶布精滤常用 垂熔玻璃 砂滤棒 石棉板 微孔滤膜等 垂熔玻璃滤器 硬质中性玻璃细粉烧结而成 类型 垂熔玻璃漏斗 垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒 三 滤器 特点 化学性质稳定 吸附性低 不影响药液的pH值 无微粒脱落 易于清洁 可热压灭菌 价格高 易破应用 精滤或膜滤器前的预滤 以上海玻璃厂的产品为例 1 6号3号的滤板孔径为15 40 m 多用于常压滤过4号的滤板孔径为5 15 m 可用于减压或加压滤过6号的滤板孔径在2 m以下 可用于无菌滤过 微孔滤膜滤过器特点 滤材薄 阻力小 孔径小而均匀 面积大 速度快 对微粒的截留能力强 不影响药物酸度 不易吸附药液 不易有杂质脱落 多为一次性使用 不会有交叉污染 不足 孔径小 容易堵塞 有些纤维素膜的稳定性不佳 三 滤器 微孔滤膜种类 1 醋酸纤维素膜 适用于无菌滤过 检验分析测定低分子量的醇类 水溶液 酒类 油类等 2 硝酸纤维素膜 适用于水溶液 酒类 油类等除去微粒和细菌 可在120 30分钟 但不耐酸碱 溶于有机溶剂 3 醋酸纤维素和硝酸纤维素混合酯膜 与硝酸纤维素膜性质相同 4 聚酰胺 尼龙 适用于滤过弱酸 稀酸 碱类和普通溶剂 三 滤器 5 聚四氟乙烯膜 用于酸性 碱性溶液与有机液体的滤过 可耐260 高温 6 耐有机溶剂的专用微孔膜 具有耐溶剂性 也可用与酸性 碱性溶液及一般溶液的滤过 7 聚偏氟乙烯膜 PVDF 滤过精度0 22 m 5 0 m 具有耐氧化性和耐热性能 适用pH值为11 12 8 其他微孔滤膜 聚碳酸酯膜 聚砜膜 聚氯乙烯膜 聚乙烯醇膜 聚丙烯膜等 三 滤器 2 微孔滤膜滤过器 耐压 密封性好 耐受灭菌 3 滤膜在医药方面的应用1 滤除药液中的微粒 作为终端滤器 孔径 0 65 0 8 m 2 用于热敏性药物溶液的除菌 孔径 0 22 m 3 作为注射针头微孔滤膜滤过器 4 板框压滤机 常用于滤过黏性 颗粒较大的浸出液 滤过面积大 截留固体多 经济耐用 滤材可任意选择 适于大生产 5 压滤器使用方便 操作简单 但面积小 效率低 三 滤器 第六节注射剂的制备 1 注射剂容器的种类 安瓿 ampule 易折安瓿青霉素小瓶 vial 输液瓶 infusionpackage 软包装 flexiblecontainer 一 注射剂的容器及处理方法 无色容器应透明 以便于观察注射剂的澄明度 杂质和颜色变化等 容器的玻璃的膨胀系数较低 耐热性优良 要有足够的物理强度 以耐受热压灭菌的压力差 避免在生产和装运过程中所造成的损坏 化学稳定性要好 不易被注射液所侵蚀 不改变溶液的pH值 对安瓿而言 玻璃的熔点应较低 易于熔封 容器的玻璃不得有气泡 麻点及砂粒等质量问题 2 玻璃容器的要求 1 检查 切割与圆口 2 洗涤 热处理 目的 一是使瓶内附着的灰尘或砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中 容易洗涤干净 二是加热使玻璃表面的硅酸盐水解 微量的游离碱和金属离子溶解 使安瓿的化学稳定性提高 甩水洗涤法 加压喷射气水洗涤法超声波洗涤法洁净空气吹洗法 3 安瓿的处理方法 3 干燥和灭菌 烘箱 一般用120 140 干燥电热红外线隧道式烘箱 一般350 经5分钟 能达到安瓿灭菌的目的 对用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿须用180 干热灭菌1 5h 灭完菌的安瓿存放时间不应超过24h 3 安瓿的处理方法 1 配制 1 原辅料的准备 2 配制用具的选择与处理 夹层配液锅 配液缸 搪瓷桶等 3 配制方法稀配法 将原料药加入所需溶剂中一次配成所需的浓度 适于不易发生澄明度问题的原料的配制 浓配法 将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液 滤过后再稀释至需要浓度 适于易产生澄明度问题的原料 二 注射液的配制与滤过 4 注意事项配制应在洁净的环境下进行 一般不要求无菌 但所用器具及原料和附加剂尽可能无菌 以减少污染 配制毒剧药品注射液时 严格称量与核对 并谨防交叉污染 对不稳定的药物更应注意调配顺序 先加稳定剂或通惰性气体 有时要控制温度与避光 对于难滤清的药液 可加入0 1 0 3 的活性炭助滤 需注意其对药物的吸附作用 配制油性注射液时 一般要先将注射用油在150 160 灭菌1 2小时 冷却后再进行配制 灌封室是注射剂生产的关键地区 其环境要严格控制 达到尽可能高的洁净度 并尽量缩短药液暴露的时间 封口有顶封和拉封 现多用拉封灌封操作分手工灌封和机械灌封惰性气体 氮气 二氧化碳 不适于碱性药液 安瓿先通气 再灌装药液 最后再通气可能出现的主要问题 剂量不准确 封口不严 出现大头 鼓泡 瘪头 焦头等 三 注射液的灌封 产生焦头的原因有 灌药时给药太急 溅起药液在安瓿壁上 封口时形成炭化点 针头往安瓿里注药后 药液不能立即缩回 针尖还带有药液水珠 也会产生焦头 针头安装不正 尤其安瓿往往粗细不匀 给药时药液沾瓶 压药与针头打药的行程配合不好 针头升降轴不够润滑 针头起落迟缓等 三 注射液的灌封 注射剂灌封后必须在规定时间内 一般为12h 内进行灭菌 灭菌既要保证微生物全部杀灭 又要保持药物稳定 四 注射剂的灭菌和检漏 Sterilizationandtestforleakage 无色液体一般用有色水进行检漏深色注射液倒置灭菌液体漏出从而进行检漏 五 注射剂的印字和包装 内容包括注射剂的名称 规格及批号等 以免临床使用时发生差错 然后将安瓿或玻瓶装盒 贴签 最后放入适当的包装箱中 包装对注射剂的贮存和运输非常重要 目前已有了印字 装盒 贴签及包装等联成一体的印包装联动机 大大提高了效率 1 澄明度 澄明度检测仪 目检 2 细菌内毒素或热原检查3 无菌检查4 降压物质检查5 不溶性微粒5 其他检查 装量 鉴别 含量 pH 毒性 刺激性等 六 注射剂的质量检查 Qualitycontrolofinjections 处方 例 维生素C注射液 典型注射剂处方与制备工艺分析 维生素C104g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g依地酸二钠0 05g注射用水加至1000ml 制备 于配制容器中加处方量80 的注射用水 通CO2饱和 加Vc溶解 分次缓慢加入碳酸氢钠 搅拌使溶解 然后加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠 搅拌均匀 调节ph至6 0 6 2 添加CO2饱和的注射用水至全量 用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤 并于N2或CO2气流下灌封 最后100 流通蒸汽15min灭菌 处方分析 1 碳酸氢钠 pH调节剂 调pH至6 0 6 2使维生素C稳定 同时减小刺激性2 依地酸二钠 与金属离子络合 避免重金属离子对氧化作用的催化3 亚硫酸氢钠 抗氧剂4 二氧化碳 驱赶溶液中的氧气5 维生素C的投料量比规格要求提高4 以保证灭菌后和贮存时的含量符合要求 例 维生素C注射液 处方 例 2 盐酸普鲁卡因注射液 制法 盐酸普鲁卡因20 0g氯化钠4 0g盐酸 0 1mol L 适量注射用水加到1000ml 取注射用水约800ml 加入氯化钠 充分搅拌使溶解 加入盐酸普鲁卡因 充分搅拌使溶解 用0 1mol L的盐酸溶液调节pH至符合要求 再加水至足量 搅匀 滤过 分装于中性玻璃容器中 封口 再经流通蒸气100 30分钟灭菌 瓶装时可适当延长灭菌时间 如100 45分钟 1 本品为局部麻醉药 用于封闭疗法 浸润麻醉和传导麻醉等 2 盐酸普鲁卡因为酯类药物 易水解 保证本品稳定性的关键是调节适当的pH 本品pH应控制在3 5 5 0 灭菌温度不宜过高 时间不宜过长 3 氯化钠用于调节等渗 但实验证明氯化钠还有稳定本品的作用 未加氯化钠的处方 一个月分解1 23 加0 85 氯化钠后在相同时间内仅分解0 4 4 极少数病人对本品有过敏反应 故用药前询问病人过敏史或做皮内试验 0 25 普鲁卡因溶液0 1ml 2 盐酸普鲁卡因注射液 灭菌法 系指用适当的物理或化学方法杀灭或除去物品中活的微生物 使物品残存活生物的概率下降至预期的无菌保障水平的方法 无菌 系指在指定物体 介质或环境中 不得存在任何活的微生物 灭菌 系指用适当的物理或化学方法杀灭或除去所有致病和非致病的微生物及细菌的芽孢 一 概述 第七节注射剂的灭菌与无菌技术 防腐 antisepsis 系指用物理或化学方法防止和抑制微生物的生长与繁殖的手段 亦称抑菌 对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂消毒 disinfection 系指用物理或化学方法杀灭或除去芽孢以外的病原微生物的手段 对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂 一 概述 1 物理灭菌法 physicalsterilization 1 干热灭菌法 火焰灭菌法 干热空气灭菌法 2 湿热灭菌法 热压灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法 3 射线灭菌法 辐射灭菌法 紫外线灭菌法 微波灭菌法 4 过滤灭菌法2 化学灭菌法 chemicalsterilization 1 气体灭菌法 2 化学药剂灭菌法3 无菌操作法 asepticoperation 分类 二 物理灭菌法 利用蛋白质与核酸具有遇热 射线不稳定的特性 采用加热 射线和过滤方法 杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法 亦称物理灭菌技术 1 干热灭菌法2 湿热灭菌法 3 过滤灭菌法4 射线灭菌法 热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法 2 湿热灭菌法 定义 分类 系指用饱和蒸气 沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法 1 热压灭菌法 湿热灭菌法 定义 特点 适用范围 灭菌温度和时间 用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法 潜热大 穿透强 灭菌效果强 能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞 灭菌效果可靠 能耐高压蒸气的药物制剂 玻璃容器 金属容器 瓷器 橡胶塞 膜过滤器等 是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法 115 67kPa 30min 121 97kPa 20min 126 139kPa 15min 1 热压灭菌法 湿热灭菌法 设备 卧式热压灭菌柜立式热压灭菌柜手提式热压灭菌器 热压灭菌柜 锅操作方法 湿热灭菌法 准备阶段 包括灭菌柜的清洗 夹套先用蒸气加热10分钟 以及使夹套中的蒸气压力上升至所需标准 灭菌阶段 将待灭菌的物品置于铁丝篮中 排列于格架上 推入柜内 关闭柜门 并将柜门旋紧 将热蒸气通入柜内 当温度上升至规定温度 如115 5 时 开始记录灭菌时间 灭菌过程中柜内压力应比较稳定 如在70kPa左右 后处理阶段 到达灭菌时间后 先将蒸气关闭 排气 当蒸气压力降至 0 点 开启柜门 冷却后将灭菌物品取出 灭菌柜 锅使用注意事项 湿热灭菌法 必须使用饱和蒸气 必须将灭菌器内的空气排除 灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起 灭菌完毕后停止加热 必须使压力逐渐降到0 才能放出锅内蒸气 使锅内压力和大气压相等后 稍稍打开灭菌锅 待10 15分钟 再全部打开 影响湿热灭菌因素 微生物的种类和数量 耐热 压次序 芽孢 繁殖体 衰老体 微生物数量 灭菌时间 药物性质和灭菌温度 时间 灭菌温度愈高 灭菌时间愈长 灭菌越彻底 但药品被破坏的可能性愈大 湿热灭菌法 原则 在达到有效灭菌的前提下 尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间 影响湿热灭菌因素 2 蒸气性质 介质的性质 2 流通蒸气灭菌法 湿热灭菌法 定义 适用范围 灭菌温度和时间 系指在常压下 采用100 流通蒸气加热杀灭微生物的方法 不能保证杀灭所有的芽孢 不是可靠的灭菌方法 一般作为不耐高温制剂的辅助灭菌手段 100 30 60min 3 煮沸灭菌法 湿热灭菌法 系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法 该法灭菌效果较差 常用于注射剂 注射针等器皿的消毒 必要时加入适量的抑菌剂 如甲酚 苯酚 三氯叔丁醇等 以提高灭菌效果 100 30 60min 定义 适用范围 灭菌温度和时间 4 低温间歇灭菌法 湿热灭菌法 系指将待灭菌物置60 80 的水或流通蒸气中加热60min 杀灭微生物繁殖体后 在室温条件下放置24h 让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体 再次加热灭菌 放置 反复多次 直至杀灭所有芽孢 适用于不耐高温 热敏感物料和制剂的灭菌 费时 工效低 灭菌效果差 加入适量抑菌剂可提高灭菌效率 定义 适用范围 缺点 二 干热灭菌法 定义 是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法 火焰灭菌法干热空气灭菌法 火焰灭菌法 定义 直接在火焰中烧灼灭菌的方法 特点 灭菌迅速 可靠 简便 适用范围 可用于耐火焰材质的物品 金属 玻璃及瓷器等用具的灭菌 不适用于药品的灭菌 定义 在高温干热空气中灭菌的方法 特点 干热空气穿透力弱 各处温度的均匀性较差 而且干燥状态下微生物的耐热性强 因此本方法灭菌温度较高 灭菌时间较长 适用范围 可用于耐高温的玻璃制品 金属制品 湿气难以穿透的油脂类 耐高温的粉末化学药品等 如粉针剂用无菌瓶的干燥就可采用干热灭菌法 本方法不适用于橡胶 塑料制品及大部分的药品 干热空气灭菌法 繁殖性细菌在100 以上干热1小时即可被杀死 耐热性细菌芽胞在120 以下长时间加热也不死亡 但在140 前后则杀菌效率急剧增长 热原经250 30分钟 或200 以上45分钟 可遭破坏 药典规定 135 145 灭菌需3 5小时 160 170 灭菌需2 4小时 180 200 灭菌需0 5 1小时 干热空气灭菌法 灭菌温度与标准 三 射线灭菌法 1 紫外线灭菌法 2 微波灭菌法 3 辐射灭菌法 定义 系指采用辐射 微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法 包括 1 辐射灭菌法 射线灭菌法 采用放射线同位素 60Co和137Cs 的 射线杀灭微生物和芽孢的方法 适用于热敏物料 制剂 药用包装材料及药用高分子材料等的灭菌 不适用于蛋白 多肽等生物大分子的灭菌 定义 适用范围 不升高产品温度 穿透力强 灭菌效率高 优点 缺点 设备费用高 对操作人员存在潜在的危险性 2 紫外线灭菌法 射线灭菌法 系指用紫外线 能量 照射杀灭微生物和芽孢的方法 波长 200 300nm 最强灭菌力的波长为254nm 适用于照射物表面灭菌 无菌室空气的灭菌 不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌 定义 适用范围 灭菌机理 紫外线可导致核酸蛋白变性 又能使空气中氧气产生微量臭氧 从而起到共同杀菌作用 适用于照射物表面灭菌 无菌室空气的灭菌 不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌 适用范围 3 微波灭菌法 射线灭菌法 定义 特点 采用微波 频率为300MHz 300kMHz 照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法 低温 70 80 常压 速度快 高效 均匀 保质期长 无污染 操作简单 易维护 不影响药物的稳定性等 适用于水性注射液的灭菌 适用范围 四 滤过灭菌法 对热不稳定的药液 气体 水等物品的灭菌 系指采用过滤法除去微生物的方法 该法属于机械除菌方法 该机械称为除菌过滤器 0 22 m的微孔膜滤器G6垂熔玻璃滤器 定义 适用 除菌过滤器 繁殖型细菌 一般 1 m 芽孢 0 5 m 三 F与F0值 1 D值2 Z值3 F值4 F0值 产生原因 灭菌过程中存在的问题 1 灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度 2 现行的菌检方法难以检出极微量微生物因此需对现行的灭菌方法进行可靠性验证 Validation F与F0可作为验证灭菌可靠性的参数 1 D值 D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1 10或降低一个对数单位 lg100降至lg10 所需的时间 在一定温度下 杀灭90 微生物 或残存率为10 所需的灭菌时间 lgN0 lgNt kt 2 303 微生物死亡的速度 一级速度过程 D t 2 303 k dN dt kN 灭菌参数 不同灭菌法不同微生物的D值 灭菌参数 令 Z T2 T1 lgD1 lgD2 T2 T1分别表示高低两个温度 D2 D1分别表示相对应的灭菌时间当lgD1 lgD2 lg D1 D2 1时 即D1 D2 10时 Z T2 T1 灭菌参数 2 Z值 灭菌温度不同 灭菌所需的时间也不同 当温度升高时 灭菌时间减少 研究表明 在一定温度范围内 100 138 lgD与温度T之间呈直线关系 负相关 降低一个lgD值所需升高的温度 即灭菌时间减少到原来的1 10所需升高的温度 灭菌参数 2 Z值 Z值反映了微生物对温度的敏感程度 Z值越小 微生物对温度越敏感 Z T2 T1 logD1 logD2 D2 D1 10 T1 T2 Z 如Z 10 T1 110 T2 121 则D2 0 079D1 即 110 灭菌1min与121 灭菌0 079min的效果相当 根据表达式 F值为在一系列温度T下给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度 T0 下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时 T0温度下所相当的灭菌时间 常用于干热灭菌 单位 min 灭菌参数 3 F值 t 测量被灭菌物料温度的时间间隔 一般为0 5 1 0minT 每个时间间隔 t所测得被灭菌物料的温度 T0 参比温度 F0值仅限于热压灭菌 把参比温度和Z值具体化 此时设定参比温度为121 Z值为10 物理F0值数学表达式 灭菌参数 4 F0值 所以F0值为一定灭菌温度 T Z值为10 所产生的灭菌效果与121 Z值为10 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间 min 系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法 二 化学灭菌法 chemicalsterilization 液体杀菌剂 分为气体杀菌剂 1 气体灭菌法 该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具 设备和设施等的消毒 亦用于粉末注射剂的灭菌 常用的气态杀菌剂 环氧乙烷 甲醛 丙二醇 甘油 过氧乙酸和臭氧等 穿透力强 杀菌谱广 灭菌彻底 注意灭菌后残留气体的处理 化学灭菌法 2 液体灭菌法 化学灭菌法 利用药液杀灭微生物的方法该法常作为其他灭菌法的辅助措施 适用于皮肤 无菌器具和设备的消毒 常用的消毒液有 75 乙醇 1 聚维酮碘溶液 0 1 0 2 新洁尔灭溶液 2 酚或煤酚皂溶液等 五 无菌操作法 系指整个制备过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法 该法适用于一些不耐热药物的注射液 眼用制剂 皮试液等制剂的制备 包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节 1 无菌操作室的灭菌 首先气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌 常用甲醛溶液加热熏蒸法 定期用药液法喷洒 擦拭室内用具 地面和墙壁 每天工作前用紫外线灭菌1h 中午休息再灭菌0 5 1h 2 无菌操作 无菌操作的场所 无菌操作室 层流洁净工作台 无菌操作柜无菌操作的所用物品 器具 环境操作人员 第八节输液剂 一 概述由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂 100ml 分类及用途 含药输液 含有治疗药物的输液 替硝唑 苦参碱输液等 电解质输液 补充水分 电解质 纠正酸碱平衡 营养输液 不能口服吸收的患者 胶体输液 调节体内渗透压 多糖类 高分子等 无菌 必须 无热原 pH值与血浆的pH相近 4 9 渗透压应为等渗或偏高渗 不能低渗 不得添加抑菌剂 无毒副作用 不能含有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质 质量要求 输液与小针剂的区别 二 输液的制备 Productiontechnicsforinfusion 1 输液容器注射用水直接冲洗 适于生产输液瓶的车间洁净度较高 而且瓶子出炉后立即密封者酸洗法 旧瓶碱洗法 新瓶及洁净度较好的输液瓶2 橡胶塞的清洁处理一般先用酸 碱处理 水洗至pH值呈中性后 再用纯水煮沸30分钟 最后用注射用水洗净 3 隔离膜的清洁处理将直径38mm的薄膜 逐张分散 用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于l12 115 加热处理30分钟或煮沸30分钟 再用微孔滤膜滤过的注射用水动态洗净 备用 一 输液容器的清洁处理 注射用水 新鲜制备浓配法 先配成较高浓度的溶液 经滤过处理后再进行稀释 这样有利于除去杂质 稀配法 适于质量很好的原辅料称量时必须严格核对原 辅料的名称 规格和重量 配制过程中通常加入0 01 0 5 的针用活性炭 活性炭具有吸附热原和杂质 脱色以及助滤的作用 二 输液配制 预虑 精滤 砂滤棒 垂熔玻璃滤器 微孔滤膜 过滤 灌封 灌注 上膜 盖胶塞 轧铝盖 灭菌 热压灭菌 115 30min 121 20min 126 15min 1 澄明度与微粒检查 2 热原 无菌检查 3 含量 pH 渗透压等 三 输液的质量检查 澄明度 染菌和热原 三 输液存在的问题及解决方法 原辅料的质量输液容器与附件的问题生产工艺以及操作医院输液操作 解决办法 加强工艺过程管理 采用先进的层流净化空气技术和微孔薄膜滤过技术 采取生产联动化等措施 提高输液容器及橡胶塞的质量 加用涤纶膜 等等 澄明度问题 染菌问题 原因 生产过程中环境受到严重污染 灭菌不彻底 瓶塞不严或者漏气解决方法 尽量减少生产过程中的污染 同时要严格灭菌 严密包装 热原反应 使用过程中的热原污染应引起注意 使用一次性全套输液器 三 输液存在的问题及解决方法 处方 5 10 注射用葡萄糖501001 盐酸适量适量注射用水加至1000ml1000ml制法 浓配法1 处方量的葡萄糖投入煮沸的注射用水内 使成50 60 的浓溶液 2 盐酸调节pH至3 8 4 0 3 加0 1 注射用活性炭搅拌均匀 煮沸15分钟 趁热滤过脱炭 4 滤液加注射用水至所需量 测pH及含量合格后精滤至澄明 5 灌装封口 于115 30min热压灭菌 检漏 包装 输液举例 葡萄糖注射液 注释 1 强调浓配法 活性炭吸附除去杂质2 加热煮沸使糊精水解 蛋白质凝聚3 葡萄糖注射液的不稳定表现之一为颜色变黄和pH下降 注意控制灭菌温度和溶液pH3 8 4 0 葡萄糖注射液 在某些情况下 如不能口服的危重病人 患者的所需的一切营养成分只能通过静脉注射途径输入体内 这种治疗方法被称为全营养输液 或者全静脉营养 主要有 碳水化合物输液 静脉注射脂肪乳剂 复方氨基酸输液 维生素和微量元素输液 四 营养输液 血浆代用液在有机体内有代替血浆的作用 但不能代替全血 血浆代用液除了符合注射剂的质量要求之外 还应该不妨碍血型试验 不妨碍红细胞的携氧功能 可以在血液循环系统内保留较长时间 易被机体吸收 不得在脏器组织中蓄积 胶体输液是主要的血浆代用品 常用的血浆代用液有右旋糖酐 羟乙基淀粉注射液 五 血浆代用液 如 右旋糖酐注射液 dextraninjection 右旋糖酐 中分子量 60g氯化钠9g注射用水加至1000ml制法 取适量新鲜制备的注射用水加热煮沸 加入60g的右旋糖酐 搅拌使溶解 配成12 15 的浓溶液 加入1 5 的活性炭 微沸1 2小时 加压滤过脱炭 再加注射用水稀释成6 的溶液 然后加入9g氯化钠 搅拌使溶解 待冷却至室温后 取样测定含量和pH pH值一般控制在4 4 4 9 再加0 5 活性炭 搅拌 加热至70 80 趁热滤过 至药液澄明后灌装入输液瓶中 最后112 加热30分钟进行灭菌处理 一 概述定义 注射用无菌粉末系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中 临用前用适当的溶剂溶解或混悬而成的注射剂 简称粉针 适用范围 水溶液中不稳定的药物 对湿热敏感的抗生素 酶及生物制品 第九节注射用无菌粉末Sterilepowdersforinjection 将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中 密封而成 二 注射用无菌分装制品的制备 一 生产工艺 药粉 无菌粉末分装 压塞扎盖质检 印字包装 二 注射用无菌分装制品 一 生产工艺原料药物精制达到无菌要求容器均需按照注射剂的要求进行灭菌处理分装采用无菌操作 分装机有局部层流装置制得的无菌粉末若在干燥状态下可耐受一定时间的高温 则应补充灭菌 二 注射用无菌分装制品 无菌分装中存在的问题及解决方法 装量差异 物料的流动性水分含量 吸湿性 粒度