低分子肝素治疗ucad的循征医学历程.ppt

低分子肝素 法安明 治疗ucad的循征医学历程 ua nqmi的推荐治疗 抗血小板药物阿司匹林噻氯吡啶氯吡格雷糖蛋白iib iiia受体抑制剂 抗凝药物肝素 低分子肝素介入治疗ptcacabg cairnsetal chest 1998 114 5 611 633 肝素在acs治疗的作用 p throuxetal nengljmed1992 327 141 5 单纯的抗血小板治疗 复发率高 wallentinetal lancet1996 347 561 568 肝素联用阿司匹林更有效 olera etal jama1996 276 10 811 815 theroux1988 0 01 0 1 1 10 riscgroup1980 cohen1990 cohen1994 holdright1994 gurfinkel1995 相对危险度汇总 95 ci 0 44 1 02 肝素联用阿司匹林更有利 单用阿司匹林更有利 相对危险度 n 243n 399n 69n 214n 285n 143 临床应用肝素的局限性 cohen etal nengljmed 1997 337 447 452 临床应用肝素的局限性 药代动力学可预计性差出血或抗凝不足的危险性需监测aptt以调整用量监测检查增高整体的治疗费用 低分子肝素 法安明 治疗ua nqmi frisc的研究背景 90年代 肝素抗凝治疗已成为ucad的常规治疗措施之一普通肝素应用的局限性越来越突出自从1985年第一个低分子肝素 法安明 被批准用于临床透析治疗 低分子肝素的优势越来越多地显现出来低分子肝素代替普通肝素 1996年frisc 目的 评价低分子肝素 法安明 是否可用于ucad的抗凝治疗第一项低分子肝素治疗ucad的设计严谨的前瞻性 随机 双盲 安慰剂对照临床试验 n 1506 对比 法安明 asavs安慰剂 asa wallentinetal lancet1996 347 561 568 frisc 试验设计 n 1506 7 500iuqd n 746 n 760 天数 635 45150 住院患者胸痛 72小时 法安明法安明 120iu kgscbid 安慰剂 wallentinetal lancet1996 347 561 568 frisc结果 急性期 法安明较安慰剂显著减少急性期的死亡或mi事件 p 0 001 法安明 安慰剂 死亡或心肌梗死 相对危险性63 wallentinetal lancet1996 347 561 568 frisc结果 急性期 联合终点 法安明 安慰剂 死亡或心肌梗死 相对危险性48 法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点 死亡 mi和血运重建 wallentinetal lancet1996 347 561 568 frisc结果 延长治疗 40天 死亡和mip 0 07 法安明 安慰剂 死亡或心肌梗死 10 7 8 0 法安明 安慰剂 联合终点 23 7 18 0 死亡 mi和血运重建p 0 005 wallentinetal lancet1996 347 561 568 frisc结果 150天时的评价 死亡 mi 血运重建p 0 07 wallentinetal lancet1996 347 561 568 frisc结果 高风险高受益 lindahl jacc1997 29 43 8 frisc结果 法安明良好的安全性 wallentinetal lancet1996 347 561 568 frisc 结论和意义 法安明可安全有效地用于ucad的治疗无论是急性期 6天 还是延长期 40天 法安明较安慰剂显著降低复合终点肌钙蛋白t 0 1 g l者使用法安明可提高生存率 40 45天 基于frisc试验的结果 法安明首先得到批准应用于ucad 开创了低分子肝素用于治疗不稳定心绞痛的先河 frisc提出的问题 联合终点的差异为什么在150天时消失 低分子肝素用于ucad的延长期治疗恰当的时限及治疗剂量是多少 为回答这些问题 设计了fric试验 lmwh延长期使用的理论基础 在冠状动脉事件发生后 升高的凝血活性和病变处的血栓会持续存在长达数月急性期强化抗凝治疗停止后 患者自身的凝血活性的反应性升高lmwh自身的优越性为延长期治疗提供了可能性 1997年fric 目的 评价低剂量的法安明 7500ius cqd 在延长期治疗 45天 是否可降低ucad的死亡 mi及心绞痛复发前瞻性 随机 双盲 安慰剂对照试验 n 1482 急性期 低分子肝素vs普通肝素延长期 低分子肝素vs安慰剂 kleinatal circulation 1997 96 61 68 fric 试验设计 kleinatal circulation 1997 96 61 68 fric结果 延长期 45天 延长使用低分子肝素对降低死亡 心梗和心绞痛复发与安慰剂无显著差异 法安明 安慰剂 死亡 心梗和心绞痛复发 kleinatal circulation 1997 96 61 68 fris结果 急性期 6天 低分子肝素在急性期对降低死亡 心梗和心绞痛复发与普通肝素无显著差异 法安明 普通肝素 死亡 心梗和心绞痛复发 kleinatal circulation 1997 96 61 68 p 0 33 fric 启示 ucad急性期 6天 低分子肝素 120iu kg 与普通肝素同样有效ucad延长期使用低剂量低分子肝素 法安明每日7500iusc 对降低联合终点未见统计学差异 hustedetal clincardiol 2001 24 492 499kleinatal circulation 1997 96 61 68 在fric基础上设计了friscii研究 继续探讨低分子肝素 法安明 在ucad延长期治疗适宜的剂量及疗程 1999年friscii 目的 评价法安明在ucad延长期治疗合适的时限及剂量比较积极血运重建与保守治疗效果的差别前瞻性 随机 双盲 安慰剂对照试验 n 3489 法安明vs安慰剂介入治疗vs非介入治疗 friscii 研究流程 在3 489例不稳定心绞痛和非q波心肌梗死患者应用法安明和安慰剂对照的前瞻 随机 双盲研究 frisciiinvestigators lancet 1999 354 701 715 有禁忌症 被分入非介入组 n 1032 非介入治疗 n 1235 介入治疗 n 1222 法安明组安慰剂组 法安明组安慰剂组 法安明组安慰剂组 90天 5 7天 1天 延长期法安明5000iu 7500iu 12h 随机分组治疗 无禁忌症 被随机分至 介入治疗 非介入治疗 急性期法安明120iu kg 12h 入院前48h有症状 primaryendpoint secondaryendpoint friscii治疗方案 急性期开放阶段 所有患者接受 阿司匹林法安明120iu kgsc每12小时x5 7天 受体阻滞剂 钙拮抗剂 硝酸酯按需使用72小时患者被随机化入延长期治疗阶段手术干预治疗 ptca cabg 非手术干预治疗延长期治疗的双盲阶段患者接受 安慰剂根据体重给予法安明5000iu或7500iubid至90天 friscii结果 法安明 安慰剂 死亡 mi 双盲阶段 非介入治疗的患者 30天时 死亡和急性心梗相对危险性下降47 p 0 002 90天时 死亡和急性心梗相对危险性下降19 p 0 17 hustedetal clincardiol 2001 24 492 499 friscii结果 法安明 安慰剂 联合终点 hustedetal clincardiol 2001 24 492 499 整个治疗期间 联合终点 死亡 心肌梗死和紧急血运重建 30天时 相对危险性下降24 p 0 001 90天时 相对危险性下降13 p 0 031 friscii 45天时未接受血管再通治疗的结果 hustedetal eurheartj2002 0 10 0 09 0 08 0 07 0 06 0 05 0 04 0 03 0 02 0 01 0 00 0 10 20 30 40 60 80 达肝素 安慰剂 从双盲阶段开始的时间 天 probabilityofdeath mi 29 57 50 70 90 p 0 0004 p 0 0415 无禁忌症但分入非介入治疗组的患者 仅在必要时性血管再通治疗 结果 介入治疗 非介入治疗 frisciiinvestigators lancet 1999 354 708 715 friscii 24个月内的死亡或心肌梗死 在高危患者法安明延长治疗可降低病死率 friscii p 0 045 p 0 04 p 0 009 tnt 0 03 g l tnt 0 03 g landst depression lindahletal eurheartj2000 abstract kontny clincardiol2001 st depression 法安明延长治疗期的安全性 friscii 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 6 15天 15 30天 30 45天 45 60天 60 90天 严重出血事件 达肝素 安慰剂 至用药后45天 死亡和心肌梗死发生率显著降低 大大超过药物引起出血的危险性 hustedetal eurheartj2002 friscii 结论 低分子肝素 法安明 延长治疗达45天有显著疗效 且耐受良好降低主要终点持续45天降低复合终点达90天肌钙蛋白t水平 0 1 g l者获益更大为血运重建提供了一个 桥 成功介入治疗的患者 无需继续应用低分子肝素 frisciiinvestigators lancet 1999 354 708 715 friscii给临床实践带来的指导 ua nstemi 不适合介入治疗 药物保守治疗 急性期 法安明 延长治疗4 6周 法安明 适合介入治疗 客观原因不能行 急性期 法安明 延长4 6周 法安明 行pci 不成功延长4 6周 法安明 成功不需要 其他临床研究 essence依诺肝素关于acs急性期治疗研究timi11b依诺肝素关于acs延长期治疗研究frax i s那曲肝素关于acs急性期 延长期治疗的研究 essence研究 目的比较依诺肝素和普通肝素用于acs急性期的疗效和安全性设计前瞻性 随机 双盲 多中心n 3171例入选发病24h内的患者 试验设计 依诺肝素1mg kgq12h皮下 阿司匹林 普通肝素静脉 调整剂量 阿司匹林 14天 14天 30天 30天 不稳定性心绞痛和非q波心梗 治疗期至少48小时 最长8天 随访期 n 3 171 essence 1年 1年 mi myocardialinfarctionasa acetylsalicylicacidufh unfractionatedhepariniv intravenous cohenm etal nengljmed1997 337 447 52 goodmansg etal jamcollcardiol2000 inpress essence结果 死亡 mi 48h 14天 30天均较普通肝素低 但无统计学差异 essence结果 三重复合终点 14天时 伊诺肝素治疗组患者主要终点事件发生率降低 p 0 01 30天时可以得到相似的结果 1年仍有降低的趋势 essence研究结论 acs ucad急性期 伊诺肝素与静脉普通肝素比较 疗效好于普通肝素 安全性相当 timi11b研究 目的在acs ucad急性期与静脉普通肝素比较和延长期与安慰剂比较 低分子肝素 伊诺肝素 能否降低死亡 心梗和急性血运重建发生率 设计前瞻性 随机 双盲 多中心n 3910例 其中延长期2364例 入选发病24h内的患者 依诺肝素固定剂量65kg40mg60mgq12h 试验设计 依诺肝素30mg静注 1 0mg kgq12h皮下 普通肝素70u kg静注 15u kg h静脉 不稳定性心绞痛非q波心梗 急性期最短72h 最长8天 慢性期 固定剂量安慰剂皮下q12h 43天 n 3 910 timi 11b 延长35天 timi11b 死亡 mi 紧急血运重建 timi11b 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 p 0 049rrr 12 19 6 17 3 days ufh placebo enoxaparin 60 14 5 12 4 rrr 15 p 0 048 出血性事件 所有接受治疗的患者 在急性期两组大出血危险相近似 72hoursmajorhaemorrhage14 0 7 16 0 8 0 714minorhaemorrhage45 2 3 99 5 1 0 001endofinitialhospitalizationmajorhaemorrhage19 1 0 29 1 5 0 143minorhaemorrhage48 2 5 176 9 1 0 001betweenday8andday43majorhaemorrhage18 1 5 34 2 9 0 021minorhaemorrhage62 5 2 227 19 3 0 001 timepointufhenoxaparinpvalue n 1936 n 1938 ufh unfractionatedheparin ufhenoxaparinpvalue n 1185 n 1179 antmanem etal circulation1999 100 1593 1601 timi11b研究结果 急性期 acs ucad急性期与普通肝素比较 伊诺肝素组显著降低死亡 心梗和急性血运重建联合终点 与普通肝素比较 伊诺肝素组显著降低急性血运重建联合终点 与普通肝素比较 伊诺肝素组死亡和心梗联合终点无显著差异 两组严重出血事件无显著差异 timi11b研究结果 延长期 acs ucad延长期两组死亡 心梗和急性血运重建联合终点无显著差异 严重出血事件 伊诺肝素组显著大于普通肝素 安慰剂组 timi11b研究结论 acs ucad急性期 伊诺肝素与静脉普通肝素比较 效果至少等同或好于普通肝素 安全性相当 延长期伊诺肝素治疗不能获益 但是显著增加严重出血事件 frax i s研究 目的在acs ucad患者 低分子肝素 那屈肝素 能否安全有效延长治疗到发病后14天 从而降低死亡 心梗和复发心绞痛发生率 设计前瞻性 随机 双盲 多中心n 3468例入选发病48h内的患者观察终点和出血发生到3个月 安慰剂 试验设计 5000iu普通肝素静脉入壶后1250iu h静滴 监测aptt值并控制在正常值1 5 2 5倍 那屈肝素静脉87iu kg入壶后 87iu kg 12h皮下注射bid 不稳定性心绞痛 非q波心梗 急性期6天 延长期14天 安慰剂 n 3468 frax i s研究 那屈肝素静脉87iu kg入壶后 87iu kg 12h皮下注射bid 87iu kg 12h皮下注射bid 随访3个月 frax i s研究结果 在6天 14天和3个月 全部三组比较 死亡和心梗发生率无显著差异 那屈肝素6天组 那屈肝素14天组与普通肝素 安慰剂组在6天 14天时 死亡 心梗和复发心绞痛发生率无显著差异 到3个月 那屈肝素14天组与其他两组相比死亡 心梗和复发心绞痛发生率显著增加 严重出血事件 在14天和3个月 那屈肝素14天组显著大于其他两组 frax i s研究结论 那屈肝素不适合acs患者延长期治疗 那屈肝素未被批准用于acs的抗凝治疗 frax i s试验设计 组1 1166例 那屈肝素静脉入壶后 87iu kg 12h皮下注射 治疗6 2天 组2 1151例 那屈肝素静脉入壶后 87iu kg 12h皮下注射 治疗14天 组3 1151例 5000iu普通肝素静脉入壶后 1250iu h静滴 监测aptt值并控制在正常值1 5 2 5倍 治疗6 2天 frax i s研究结果 那屈肝素6天组 那