【医学课件大全】维A酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用 (99p).ppt

维a酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用 张锡宝教授 上世纪20年代 人们从认识视黄醇 retinol 维生素a 开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用 人们开始对维a酸及其化合物的研究karrer 1921 测出了维生素a的结构式1925年wolbach发现了维生素a缺乏后的一系列皮肤黏膜的症状1942年维生素a人工合成1955年13 顺维甲酸被人工合成1968年roche公司研制维生素a 合成了以1500余种化合物统称为retinoids1972年bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合 在中国上市应用约在80年底末 90年代初 维a酸类药物的分类 根据目前的研究进展 将维a酸分为三代第一代维a甲酸 代表全反式维甲酸 维a酸 13 顺维甲酸 异维a酸 维胺脂口服吸收差 临床效能低 以外用为主 维胺脂 第二代维a酸类 单芳香族维a酸 乙曲替脂 ertetinate tigason 乙曲替酸 acitritine neotigation 1997年6月fda核准由此替代tigason口服吸收好 疗效是第1代的10倍 效能 副作用也明显增大 第三代 芳香维a酸乙脂 arotinoidethylester aroshen 阿达帕林 adapalene 他扎罗汀 tazarotene 贝扎罗汀 bexarotene 1999 fda推荐用于ctcl 药代动力学 维胺脂口服吸收差 血浆半衰期约1小时异维a酸口服吸收优于维胺脂 血浆半衰期约20小时 口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应 first pass 后再进行肝肠循环 血浆蛋白结合率为99 其主要代谢物为4氧异维a酸 4 oxoisotretinoin 经尿类中排泄终结治疗后 维胺脂的有效浓度可维持2天 异维a酸约为10天 建议在一个月内避孕 乙曲替酸 乙曲替脂 口服吸收好 尤其是与食物共服可增加2 5倍的吸收率 但吸收率有明显的个体差异乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的50倍 尤其在皮下脂肪内缓慢释放 因此其半衰期可达120 160天 而乙曲替酸约为2天警示 停药后3年可以怀孕 美国 欧洲为2年 维a酸作用 1 调节kc的增殖与分化 调节kc的终末分化 抑制其增殖抑制皮脂腺分泌 延长皮脂腺细胞成熟过程 降低皮脂腺中增殖细胞比例 减少皮脂细胞数目 抑制皮脂腺细胞合成功能抗炎作用 抑制中性白细胞激起与趋化 抑制单核细胞功能 抑制活酶体释放 及皮肤中胶原酶与明胶酶的合成 维a酸作用 2 抑制色素的形成抑制色素及色素细胞在kc中的转移过程抑直酪胺酸酶的活性 减少黑色素的形成免疫调节抑制淋巴细胞增殖 增加皮肤中单细胞数量辅助抗体形成 维a酸作用 3 抗肿瘤及增生作用抑制鸟胺酸酸羟酶活性 减少聚胺的产生 抑制蛋白合成 发挥抗增生作用 抑制肿瘤的转移及增殖过程 增加细胞的修复能力 发挥抗癌作用 美国fda核准用于治疗的疾病 银屑病 浓疱型银屑病 红皮病性银屑病 严重的斑块型银屑病寻常痤疮 囊肿 结节性痤疮 严重的复发性痤疮皮肤t细胞淋巴瘤 cutaneoustcelllymphoma ctcl 维a酸类在皮肤病临床中的应用 重度痤疮囊肿 结节性痤疮 严重的复发性痤疮银屑病浓疱型银屑病 红皮病性银屑病 严重的斑块型银屑病角层下脓疱病角化异常性皮肤病鱼鳞病张锡宝曾抗温炬等角膜炎鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报中华皮肤科杂志 2004 37 387 89 张锡宝何玉清罗权阿维a治疗1例表皮松解角化过度型鱼鳞病 中华皮肤科杂志 2005 38 688 毒副作用 1 致畸心血管 面部发育 眼 听力 中枢神经 骨 肌肉 肛门 外阴等发育不全 流产 早产 死胎等第一代 停药至少1个月方可妊娠第二代 停药2年至3年方可妊娠 美国fda3年 欧洲2年 2 皮肤及黏膜 皮肤 干燥 搔痒 掌跖脱屑 retinoiddermatitis 脆性增加 光敏 化脓性肉芽肿 跖掌针刺样疼痛黏膜 唇炎 口干 咽干 鼻黏膜干燥 鼻出血 眼干 视力模糊 睑结膜炎 夜盲 畏光 青光眼 胃肠道 恶心 腹泻 腹痛 食欲下降 毛发 脆性增加 干燥 脱落 毛囊炎 指甲 甲剥脱 甲沟炎 营养不良 脆性增加王艳芳陈晓滢张锡宝等角膜炎鱼鳞病耳聋综合征患者的护理中华护理杂志 2005 40 366 67 2 皮肤及黏膜副作用 光敏性皮炎 由tretinoin外用引起的报告 口唇复发性疱疹 由isotretinoin口服引起的报告 birnerametal photosensitivityassociatedwithfluouracil prochlorperazine andtopicaltretinoin pharmacotherapy 2001 21 2 258 60 yaziciac etal recurrentherpeslabialisduringisotretinointherapy istheraroleforphotosensitivity ieurdermatolvenereol2006 20 1 93 95 3 中枢神经系统 头痛 头晕 头胀 乏力 失眠 部分可能产生抑郁 极少自杀倾向 偶有颅内高压 假性脑瘤 4 代谢 甲状腺功能低下糖尿病高尿酸血症 痛风 高钙血症 5 骨骼与肌肉系统 慢性毒性 骨痛 肌痛 关节疼痛骨刺 骨垢形成 脊柱前后韧带钙化 骨化 外周肌腱 韧带钙化 骨化 骨生长迟缓 骨垢闭合 骨质疏松 实验室检查异常 1 血脂异常高甘油三脂 胰腺炎 发疹性黄瘤胆固醇 极低密度脂蛋白 低密度脂蛋白上升高密度脂蛋白下降2 肝功异常 多为一过性 ast alt上升碱性磷酸酶 乳酸脱氢酶上升胆红素上升 中毒性肝炎 少见 3 血液系统异常 白细胞下降粒细胞下降血小板减少血小板增多 罕见 银屑病治疗机理 确切机理不清楚可能机理 调节表皮kc的分化减少红斑 鳞屑及皮损的侵润及厚度调节免疫功能 抑制皮损 表皮 真皮 的炎症反应温炬 张锡宝 罗权 阿维a治疗前后对银屑病患者vegf表达的影响 中华皮肤科杂志 2006 38 540 43 临床应用 斑块型银屑病初始剂量20 50mg day 60 70kg 体重视情况可加大剂量一般起效时间为7 10天与mtx相比更为安全 特别为外周血像无急性效应当安全控制症状后 可减量至每日10 20mg或隔日20mg 临床应用 脓疱性银屑病初始剂量20 50mg day 60 70kg 体重视情况可加大剂量一般起效时间为10天当安全控制症状后 可减量至每日10 20mg或隔日20mg朱慧兰 罗权 张锡宝 阿维a治疗掌跖脓庖病68例 中华皮肤科杂志 2005 38 653 临床应用 脓疱性银屑病总例数 68男31 女37年龄17 63 平均 41 6病期 1月 11年 26例患者一年以上 临床应用 脓疱性银屑病用法 0 5 0 75mg kg daymax 50mg dayduriationoftreatment 4weeks maintance 10mg day duriationofmaintance 12weeks 临床应用 脓疱性银屑病response cured 49 72 goodresponse 12 17 6 mild 6 8 8 fair 1 1 5 临床应用 脓疱性银屑病sideeffects dryskin 6 8 8 prutius 3 4 4 serology renal liverfunctionwereinnormalrange 临床应用注意事项 禁酒或用isotretinoin替代 t1 2 10 20hs 初始剂量1 1 5mg kg day 可以与中效类固醇软膏外用 每日2次 有显著效果 尤其对ppp 严格避孕 维a酸类在皮肤病临床中的应用 1 日光性皮肤病日光性毛囊炎日光性角化症盘状红斑狼疮系统性红斑狼疮色素性干皮病 2 肿瘤 基底细胞癌bowen s病病毒疣 生殖器 寻常疣 疣状表皮发育不良 样肉芽肿 mf kaposis s肉瘤鳞状细胞癌郎汉氏细胞组织细胞增生症 lch 皮肤t细胞淋巴瘤 ctcl 3 苔癣类皮肤病 淀粉样苔癣光泽苔癣扁平苔癣硬化性萎缩性苔癣 4 大疱性皮肤病 残毁性表皮溶解性大疱病大疱性表皮松懈症慢性家族性良性天疱疮 hailey haileydisease iga落叶型天疱疮 角化异常性皮肤病 乳头过度角化症毛周角化症汗孔角化症砷中毒 角化症 进行性对称性红斑角化症可变性红斑角化症 ekv 张锡宝罗权阿维a治疗儿童角化性疾病研究现状国际皮肤性病学杂志 2006 32 136 38 其它 1 环状肉芽肿单纯疱疹疱疹样脓疱疮痣样基底细胞癌综合症掌跖脓疱疮连续性肢端皮炎面部脓疱病 其它 2 reiter s综合症酒渣结节病硬皮症硬化性黏液肿皮脂腺肥大症脂溢性皮炎脂溢性脱发 其它 3 粉刺样痣大汗腺炎阴部的硬化性萎缩性苔疣阿氟它溃疡 off labeldermatologicaluses rosaceahidradenitissuppurativaanddissectingcellulitisofthescalpdarier sdiseasepityriasisrubrapilarisichthyosiformdermatoseschemopreventionofmalignancylupuserythematosuslichenplanusstepheneetaleds comprehensivedermatologicdrugtherapy 2ed saundersco usa2007 275 300 重症角化性皮肤病 治疗情况 疗效 副作用等相关情况评价 表115例儿童患者治疗及随访情况 表115例儿童患者治疗及随访情况 表2阿维a治疗成人重症角化性皮肤病随访情况 表4乙曲替酸治疗儿童遗传角化性皮肤病的剂量情况 系统副作用观察 系统副作用观察 副作用lacouretal n 28 张锡宝等 n 23 x2p唇炎93 65 2 4 4920 034口干7 30 4 3 2470 072皮肤脆性增加32 34 8 0 0400 842脱发11 13 0 0 0350 930头疼7 4 3 0 0350 930食欲下降08 7 0 7520 386皮肤瘙痒43 39 1 0 0720 788听力障碍04 3 1 2420 265肝酶变化14 8 7 0 0320 927血脂变化4 00 8380 360lacourmetal anappraisalofacitretintherapyinchildredwithinheriteddisordersofkeratinization brjdermatol 1996 1023 29 张锡宝何玉清蔡艳霞罗权王艳芳1徐哓阿维a治疗儿童及青少年重症遗传性角化性疾病的临床研究中华皮肤科杂志2006 待排 疗效的评