CINV化疗相关呕吐

1 化疗所致恶心与呕吐 CINV 发生机制及治疗策略 了解CINV的发生机制及多种被认为起主要作用的调节因子了解化疗的不同致吐分类中的CINV发生率了解CINV的多种危险因素 学习目的 2 预防呕吐药物的研发历史 5 HT3 5羟色胺受体类型3 NK1 神经激肽1 吩噻嗪 多巴胺 地塞米松大剂量胃复安 羟色胺 联合疗法确定预测变量 首个5 HT3受体拮抗剂进一步了解迟发性呕吐地塞米松和5 HT3受体拮抗剂联合疗法 首个NK1受体拮抗剂 P物质 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 3 CINV的病理生理学 4 CINV的解剖学 1 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 8 1074 1080 2 GrunbergSM HeskethPJ NEnglJMed 1993 329 24 1790 1796 IllustrationbyKirkMoldoff 5 CINV产生的途径1 化疗 细胞损伤 CTZ活化 活化呕吐中枢 增加传出输入至靶器官导致呕吐 增加传入输入至CTZ和呕吐中枢 血液脑脊液 1 HeskethPJ BlanchardEM In DeVitaVTJretal 8thed Cancer Principles2008 2639 2646 IllustrationbyKirkMoldoff 神经活性剂的释放迷走神经活化 6 中枢机制化疗药物活化CTZCTZ活化导致不同神经递质的释放 从而刺激呕吐中枢外周机制化疗药物导致胃肠道黏膜的刺激和损伤 结果导致神经递质的释放受体活化后经迷走神经向呕吐中枢传递信号混合机制一些化疗药物可同时活化中枢机制和外周机制 CINV的病理生理学1 1 HeskethPJ BlanchardEM In DeVitaVTJretal 8thed Cancer Principles2008 2639 2646 7 参与呕吐的神经递质1 1 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 8 1074 1080 8 参与CINV的神经递质1 1 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 8 1074 1080 9 羟色胺和5 HT3受体通道 该通道在使用大剂量胃复安时首次被认识 15 HT3受体拮抗剂提供了一种改善治疗的选择 2对急性呕吐有效 对延迟性呕吐的疗效不稳定作用的主要机制应属于外周机制 2 1 MinerWD SangerGJ BrJPharmacol 1986 88 497 499 2 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 8 1074 1080 10 P物质和NK1受体通道 P物质传递有害的感觉信息至大脑 如 痛觉信号 1高密度P物质 NK1受体分布的大脑区域与呕吐反射有关 2 3NK1受体阻断作用的主要机制应是中枢机制 4对急性和延迟性呕吐均有效与5 HT3受体拮抗剂和糖皮质激素联合可增强致吐作用 1 DeVaneCL Pharmac其他apy 2001 21 9 1061 1069 2 HargreavesR JClinPsychiatry 2002 63 suppl11 18 24 3 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 8 1074 1080 4 HeskethPJ SupportCareCancer 2001 9 5 350 354 11 常见药物呕吐类型中CINV的发生率和危险因素 12 CINV的发生率 中致吐性化疗1 止吐疗法第1天 昂丹司琼 8mgP O bid and地塞米松 20mgP O 第2 3天 昂丹司琼 8mgP O bid P O 口服 bid 每日2次 A定义为完全应答 无呕吐和使用挽救药物 1 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 尽管使用了5 HT3受体拮抗剂和皮质类固醇 临床试验显示患者仍会发生CINV a 第1 5天 13 P O 口服 bid 每日2次 I V 静脉注射 A定义为完全应答 无呕吐和使用挽救药物 1 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 第1 5天 14 尽管使用了5 HT3受体拮抗剂和皮质类固醇 临床试验显示患者仍会发生CINV a 止吐疗法第1天 昂丹司琼 32mgI V and地塞米松 20mgP O 第2 4天 昂丹司琼 8mgP O bid CINV的发生率 高致吐性化疗1 CINV 可预见性和可预防性 CINV是化疗常见的 通常可预见和可预防的不良反应 1化疗第一个周期时考虑使用CINV预防性措施 2CINV对患者整体化疗过程有负面作用 3在首次化疗时预防CINV可以降低之后的化疗周期中预期性CINV的发生风险 4 1 LauPMetal SupportCareCancer 2004 12 9 626 633 2 KrisMGetal JClinOncol 2006 24 33 2932 2947 3 OsobaDetal SupportCareCancer 1997 5 4 307 313 4 AaproMSetal SupportCareCancer 2005 13 2 117 121 15 常见高致吐性化疗方案中CINV的发生率 NV 恶心和呕吐 1 JonesSEetal JClinOncol 2006 24 5381 5387 2 NeijtJPetal JClinOncol 2000 18 17 3084 3092 3 PiccartMJetal IntJGynecolCancer 2003 13 suppl2 196 203 4 ManegoldCetal AnnOncol 2000 11 435 440 16 常见中致吐性化疗方案中CINV的发生率 NV 恶心和呕吐 FOLFOX6 5 氟尿嘧啶 亚叶酸 奥沙利铂 FOLFIRI 5 氟尿嘧啶 亚叶酸 伊立替康 1 JonesSEetal JClinOncol 2006 24 5381 5387 2 NeijtJPetal JClinOncol 2000 18 17 3084 3092 3 BradleyJDetal JClinOncol 2005 23 3480 3487 4 TournigandCetal JClinOncol 2004 22 229 237 17 CINV的危险因素1 患者特征化疗 特异性因素 1 NavariRM JSupportOncol 2003 1 2 89 103 18 CINV的危险因素 患者特征1 女性50岁以下低剂量酒精摄入史 1 5oz day 晕车史孕期晨吐史既往CINV史焦虑2 1 NavariRM JSupportOncol 2003 1 2 89 103 19 CINV的危险因素 化疗特异性因素 使用致吐方案 例如1 2 AC 蒽环类 环磷酰胺 3含卡铂的方案3含顺铂的方案3含环磷酰胺的方案3FOLFOX FOLFIRI 奥沙利铂 5 氟脲嘧啶 亚叶酸 伊立替康 亚叶酸 5 氟脲嘧啶 4 5ABVD方案 阿霉素 博莱霉素 长春新碱 达卡巴嗪 6静注时间短2重复化疗周期1 1 NavariRM JSupportOncol 2003 1 2 89 103 2 HeskethPJ Oncologist 1999 4 6 191 196 3 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Anti呕吐 V3 2011 NationalComprehensiveCancerNetwork www nccn org professionals physician gls f guidelines asp AccessedApril1 2011 4 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology ColonCancer V3 2011 NationalComprehensiveCancerNetwork www nccn org professionals physician gls f guidelines asp AccessedApril1 2011 5 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology RectalCancer V4 2011 NationalComprehensiveCancerNetwork www nccn org professionals physician gls f guidelines asp AccessedApril1 2011 6 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Hodgkin淋巴瘤 V2 2010 NationalComprehensiveCancerNetwork www nccn org professionals physician gls f guidelines asp AccessedApril1 2011 20 顺铂 高致吐性化疗原型1 顺铂是许多癌症治疗方案中的基石 呕吐的风险普遍存在 所有患者均会发生呕吐 无止吐药时呕吐的风险 99 致吐特征研究透彻 作为止吐测试的模型 对顺铂有止吐疗效 预示对其他化疗药物也有止吐疗效 1 KrisMGetal JClinOncol 2006 24 33 2932 2947 21 顺铂 CINV双相模式1 给药24小时内呕吐强度最大化疗后第2 5天为明显的第二个阶段 1 AdaptedfromTavorathR HeskethPJ Drugs 1996 52 5 639 648 1996 UsedwithpermissionfromAdisInternationalLimited 22 呕吐 单相和双相模式的比较1 1 ReprintedfromMartinM Oncology 1996 53 suppl1 26 31 UsedwithpermissionfromS KargerAG Basel 23 CINV 不同时间不同神经递质的参与1 1 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 8 1074 1080 0 8 12 24 120 顺铂给药后小时 24 阿瑞吡坦 有关作用机制的部分临床试验 25 EMEND aprepitant andIVEMEND fosaprepitantdimeglumine incombinationwithotherantiemeticagents areindicatedforpreventionofacuteanddelayednauseaandvomitingassociatedwithinitialandrepeatcoursesof HighlyemetogeniccancerchemotherapyModeratelyemetogeniccancerchemotherapy 适应症 26 与区域说明书一致 EMENDandIVEMENDarecontraindicatedinpatientswhoarehypersensitivetoIVEMEND aprepitant polysorbate80 oranyothercomponentsoftheproduct EMEND whenadministeredorally isamoderatecytochromeP450isoenzyme3A4 CYP3A4 inhibitor Becausefosaprepitantisrapidlyconvertedtoaprepitant neitherdrugshouldbeusedconcurrentlywithpimozide terfenadine astemizole orcisapride InhibitionofCYP3A4byaprepitantcouldresultinelevatedplasmaconcentrationsofthesedrugs potentiallycausingseriousorlife threateningreactions 禁忌症 27 与区域说明书一致 人类P物质 NK1受体选择性高亲和性拮抗剂1低或无亲和性 羟色胺 5 HT3 多巴胺和皮质类固醇受体1在动物模型中显示 通过中枢作用 可抑制例如顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐2动物和人类的正电子发射断层扫描 PET 研究显示可穿透血 脑屏障 并占据大脑的NK1受体3 4 阿瑞吡坦 首个NK1受体拮抗剂 28 1 KramerMSetal Science 1998 281 1640 1645 2 TattersallFDetal Neuropharmacology 2000 39 652 663 3 HuskeyS EWetal DrugMetabDispos 2003 31 785 791 4 Bergstr mMetal BiolPsychiatry 2004 55 1007 1012 阿瑞吡坦阻断人类大脑的NK1受体1 29 阿瑞吡坦给药前 PET示踪剂与NK1受体结合度 1 Dataonfile MSD PositronEmissionTomography PET Scans 阿瑞吡坦阻断人类大脑的NK1受体1 续 示踪剂结合度 低 高 阿瑞吡坦125mg给药后 NK1受体被阻断 该PET扫描显示阿瑞吡坦在一名正常健康志愿者中的NK1受体的CNS阻断作用 该志愿者在长期基础上服用125mg阿瑞吡坦 扫描在志愿者服用完最后一剂阿瑞吡坦后24小时完成 125 mgTriPack的药代动力学和血药浓度数据显示NK1受体的阻断率将达到90 随后的给药预计将维持高水平的受体阻断 1 2 1 Dataonfile MSD PositronEmissionTomography PET Scans 2 KellerMetal BiolPsychiatry 2006 59 3 216 223 30 阿瑞吡坦给药前 PET示踪剂与NK1受体结合度 EMEND 阿瑞吡坦 的疗效 高和中致吐性化疗 关键的3期临床试验 31 32 关键的3期临床试验EMEND 阿瑞吡坦 的疗效 高致吐性化疗 研究设计1 所有患者接受含顺铂 70mg m2的化疗方案 平均顺铂剂量 80mg m2 阿瑞吡坦组 n 260 活性对照组 n 261 一项随机 平行 多中心 双盲对照试验 第二个研究的设计与研究1相同 共569名患者 2 33 1 HeskethPJetal JClinOncol 2003 21 22 4112 4119 2 Poli BigelliSetal Cancer 2003 97 12 3090 3098 高致吐性化疗 第1天 第2天 第3天 阿瑞吡坦 地塞米松 昂丹司琼 第4天 I V 静脉注射 P O 口服 qd 每天1次 阿瑞吡坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态 给药方案1 2 34 1 HeskethPJetal JClinOncol 2003 21 22 4112 4119 2 Poli BigelliSetal Cancer 2003 97 12 3090 3098 高致吐性化疗 95 的患者在阿瑞吡坦治疗组中接受含顺铂的化疗方案 在关键的阿瑞吡坦临床试验中使用的常用化疗药物包括 依托泊苷氟尿嘧啶吉西他滨长春瑞宾紫杉醇环磷酰胺阿霉素多西紫杉醇 在EMEND 阿瑞吡坦 临床试验中使用的化疗药物1 高致吐性化疗 35 1 GrallaRJetal Cancer 2005 104 864 868 第1 5天 阿瑞吡坦组 n 260 活性对照组 n 261 完全应答 无呕吐事件 未使用针对恶心或呕吐的挽救药物 完全应答患者比例 研究1 周期1 各治疗组中患者应答情况 首要研究终点 完全应答1 P 0 001 在研究2中 阿瑞吡坦治疗组和活性对照组中完全应答患者比例和研究1类似 63 vs43 P 0 001 2 36 1 HeskethPJetal JClinOncol 2003 21 22 4112 4119 2 Poli BigelliSetal Cancer 2003 97 12 3090 3098 高致吐性化疗 研究1 周期1 各治疗组中患者应答情况 至首次呕吐的时间1 P 0 001研究1和2中Log rank检验 名义p值未进行多重调整 研究2显示类似结果 2 37 1 HeskethPJetal JClinOncol 2003 21 22 4112 4119 2 Poli BigelliSetal Cancer 2003 97 12 3090 3098 高致吐性化疗 化疗多个周期中的疗效稳定1 完全应答 无呕吐事件 未因恶心和呕吐使用挽救性治疗 阿瑞吡坦组 活性对照组 研究2显示类似结果 2 完全应答患者比例 38 1 DeWitRetal JClinOncol 2003 21 22 4105 4111 2 DeWitRetal EurJCancer 2004 40 403 410 高致吐性化疗 阿瑞吡坦治疗组中报告恶心和呕吐对日常生活影响极小或无影响的患者比例高于活性对照组研究1 74 vs64 研究2 75 vs64 对日常生活的影响 FLIE1 2 a aFLIE 日常生活功能指数 呕吐 39 1 HeskethPJetal JClinOncol 2003 21 22 4112 4119 2 Poli BigelliSetal Cancer 2003 97 12 3090 3098 高致吐性化疗 最常见临床不良事件 高致吐性化疗1 40 1 WarrDGetal EurJCancer 2005 14 1278 1285 2个关键3期临床试验的汇总数据 EMEND 阿瑞吡坦 试验 中致吐性化疗 41 接受含环磷酰胺和阿霉素 表阿霉素化疗方案的乳腺癌患者 阿瑞吡坦组 n 438 对照方案 n 428 一项随机 平行 多中心 双盲对照试验 研究1设计1 42 1 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 中致吐性化疗 第1天 第2天 第3天 阿瑞吡坦 地塞米松 昂丹司琼 I V 静脉注射 P O 口服 qd 每日1次 bid 每日2次 阿瑞吡坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态 研究1给药方案1 43 1 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 中致吐性化疗 研究1首要研究终点 完全应答1 治疗组间的差异主要由 无呕吐 终点来决定 这是复合首要研究终点的最重要组成部分 44 1 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 中致吐性化疗 研究1化疗多个周期中的疗效稳定1 a全部4个周期内阿瑞吡坦组患者持续CR的累计比例显著更高 P 0 017 1 HerrstedtJetal Cancer 2005 104 1548 1555 2 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 45 ReprintedwithpermissionfromJohnWiley104 1548 1555 中致吐性化疗 研究1最常见临床不良事件 中致吐性化疗 46 中致吐性化疗 与区域说明书一致 研究2设计1 乳腺癌 肺癌 大肠癌 卵巢癌患者接受含多种中致吐性化疗药物的治疗方案 奥沙利铂 卡铂 表阿霉素 去甲氧柔红霉素 环磷酰胺 伊立替康 柔红霉素 阿霉素 环磷酰胺I V 1g m2 阿瑞吡坦组 n 430 对照组 n 418 3期 随机 按性别分层 双盲试验上市后研究 1 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 47 中致吐性化疗 研究2给药方案1 第1天 第2天 第3天 P O 口服 qd 每日1次 bid 每日2次 1 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 48 中致吐性化疗 研究2患者特征1 AC 蒽环类 环磷酰胺 SD 标准差 1 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 49 中致吐性化疗 研究2首要研究终点 无呕吐 全阶段1 第1 5天 0 120小时 阿瑞吡坦组 n 425 对照组 n 407 无呕吐 无呕吐或干呕 无呕吐患者比例 和对照组相比 接受含阿瑞吡坦方案的患者在5天内无呕吐的比例显著更高 P 0 001 1 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 50 中致吐性化疗 研究2关键次要研究终点 完全应答 全阶段1 完全应答 无呕吐 未使用挽救性药物 完全应答患者比例 P 0 001 1 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 51 阿瑞吡坦组 n 425 对照组 n 407 中致吐性化疗 第1 5天 0 120小时 和对照组相比 接受含阿瑞吡坦方案的患者在5天内完全应答的比例显著更高 研究2 在周期1无呕吐 ACvs非 AC方案 全阶段1 AC 蒽环类 环磷酰胺 1 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 52 P 0 05 P 0 05 中致吐性化疗 研究2 周期1完全应答 ACvs非 AC方案 全阶段1 AC 蒽环类 环磷酰胺 1 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 53 P 0 05 P NS 中致吐性化疗 研究2最常见临床不良事件1 1 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 54 中致吐性化疗 正在接受帕洛诺司琼治疗的患者是否还有必要再给予EMEND 阿瑞吡坦 55 CINV主要由5 HT3和P物质介导1 2个关键路径 2种关键神经递质 1 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 1074 1080 IllustrationbyKirkMoldoff 56 顺铂给药后8小时5 HT3分泌标记物5 HIAA达到高峰1 1 Wilder SmithOHGetal Cancer 1993 72 2239 2241 57 5 HIAA 5 羟吲哚乙酸 ReprintedwithpermissionfromJohnWiley72 2239 2241 在迟发期阶段无5 HIAA升高1 1 Wilder SmithOHGetal Cancer 1993 72 2239 2241 58 ReprintedwithpermissionfromJohnWiley72 2239 2241 5 HIAA 5 羟吲哚乙酸 16 48小时在前顺铂水平的5 HT3标记物5 HIAA 帕洛诺司琼的结构与其他5 HT3拮抗剂不同 帕洛诺司琼 格拉司琼 昂丹司琼 多拉司琼 59 60 1 AaproMSetal AnnOncol 2006 17 1441 1449 2 GrallaR AnnOncol 2003 14 1570 1577 3 EisenbergPetal Cancer 2003 98 2473 2482 P 0 025 P 0 021 P 0 0001 a结果来源于接受5 HT3拮抗剂 地塞米松治疗的子集 帕洛诺司琼优于其他5 HT3拮抗剂在3期对比试验中 含NK1拮抗剂的方案可显著降低迟发期阶段首次呕吐发生率1 1 HeskethPJetal SupportCareCancer 2011 19 9 1297 1302 61 来源于2个3期临床试验的数据研究了进行高致吐性化疗患者在不同时间段内发生首次呕吐的比例 患者随机分入止吐方案 阿瑞吡坦 昂丹司琼 地塞米松或昂丹司琼 地塞米松 0 10 20 30 40 50 60 70 100 110 80 90 昂丹司琼 地塞米松 阿瑞吡坦 昂丹司琼 地塞米松 发生首次呕吐的患者比例 化疗后时间 小时 SupportCareCancer 19 9 2011 1297 1302 Differentialtimecourseofactionof5 HT3andNK1receptorantagonistswhenusedwithhighlyandmoderatelyemetogenicchem其他apy HECandMEC HeskethPJetal Figure1 Springer Verlag2011 WithpermissionofSpringerScience BusinessMedia 帕洛诺司琼 3天阿瑞吡坦和地塞米松疗法预防接受高致吐性化疗患者的恶心和呕吐 LongoF MansuetoG LapadulaV etal SupportCareCancer 2011 19 8 1159 1164 62 63 目的 评价阿瑞吡坦 帕洛诺司琼和地塞米松联合疗法在接受含顺铂的高致吐性化疗的患者中的疗效顺铂 50mg m2前瞻性 多中心 非对比研究首要研究终点 全阶段完全应答 无呕吐 无挽救性药物使用 0 120小时 次要研究终点包括 急性期 0 24小时 和迟发期 24 120小时 完全应答的患者比例 全阶段 急性和迟发期无呕吐的患者比例 目的和方法 高致吐性化疗方案 Longo 1 1 LongoFetal SupportCareCancer 2011 19 8 1159 1164 64 高致吐性化疗止吐方案 Longo1 a与阿瑞吡坦联合使用第2和3天的地塞米松剂量低于常规推荐8mg 天的剂量 P O 口服 I V 静脉注射 qd 每日1次 I M 肌肉注射 1 LongoFetal SupportCareCancer 2011 19 8 1159 1164 65 基线特征 高致吐性化疗方案 Longo 1 1 LongoFetal SupportCareCancer 2011 19 8 1159 1164 66 疗效 接受高致吐性化疗及阿瑞吡坦 帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的完全应答率 N 222 Longo 1 1 LongoFetal SupportCareCancer 2011 19 8 1159 1164 67 疗效 接受高致吐性化疗及阿瑞吡坦 帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的无呕吐率 N 222 Longo 1 1 LongoFetal SupportCareCancer 2011 19 8 1159 1164 68 疗效和安全性结果总结 高致吐性化疗方案 Longo 1 阿瑞吡坦 帕洛诺司琼 地塞米松联合疗法可有效预防高致吐性化疗导致的CINV 全阶段结果 70 3 完全应答率92 8 无呕吐59 9 无恶心70 3 未使用挽救性药物未报告严重不良事件 便秘 39 a 和头痛 5 是最常报告的不良反应 a允许泻药治疗1 LongoFetal SupportCareCancer 2011 19 8 1159 1164 帕洛诺司琼 地塞米松和阿瑞吡坦联合疗法预防中致吐性化疗导致的恶心和呕吐 GroteT HajdenbergJ CartmellA etal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 69 70 目的和方法 中致吐性化疗方案 Grote 1 目的 评价阿瑞吡坦 帕洛诺司琼和地塞米松联合疗法在接受中致吐性化疗的患者中的疗效单组 探索性 多中心 2期 开放式研究化疗方案至少1种中致吐性化疗药物研究终点 完全应答 无呕吐 无挽救性药物 全阶段 0 120小时 急性期 0 24小时 和迟发期 24 120小时 无呕吐 无恶心 未使用挽救性药物患者比例各种严重程度恶心的患者百分比 1 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 71 止吐方案 中致吐性化疗方案 Grote 1 P O 口服 I V 静脉注射 qd 每日1次 1 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 72 基线特征 中致吐性化疗方案 Grote 1 1 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 ThisarticlewaspublishedinJSupportOncol 4 8 Groteetal Combinationtherapyforchemotherapy inducednauseaandvomitinginpatientsreceivingmoderatelyemetogenicchemotherapy palonosetron dexamethasone andaprepitant 403 408 CopyrightElsevier 2006 73 化疗药物 中致吐性化疗方案 Grote 1 1 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 74 疗效 接受中致吐性化疗及阿瑞吡坦 帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的完全应答率 n 58 Grote 1 1 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 75 疗效 接受中致吐性化疗及阿瑞吡坦 帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的无呕吐率 n 58 Grote 1 1 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 10 的最常见不良反应 中致吐性化疗方案 Grote 1 1 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 76 77 总结 中致吐性化疗方案 Grote 1 阿瑞吡坦 帕洛诺司琼 地塞米松联合疗法可有效预防中致吐性化疗导致的CINV 78 完全应答率91 无呕吐52 无恶心79 未使用挽救性药物阿瑞吡坦 帕洛诺司琼 地塞米松是一个耐受良好的联合方案 治疗相关不良反应很少 a a由研究者评定为可能 很可能或肯定和研究药物有关 1 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 总结 帕洛诺司琼与其他5 HT3拮抗剂的结构不同 1帕洛诺司琼比其他5 HT3拮抗剂更有效 2 45 HT3的作用局限于急性期 而P物质的作用主要在迟发期 5 6帕洛诺司琼没有迟发性CINV的适应症 7在单组研究中 阿瑞吡坦 帕洛诺司琼 地塞米松联合疗法对高和中致吐性化疗均有效 8 9 1 RojasCetal AnesthAnalg 2008 107 469 478 2 AaproMSetal AnnOncol 2006 17 1441 1449 3 GrallaR AnnOncol 2003 14 1570 1577 4 EisenbergPetal Cancer 2003 98 2473 2482 5 Wilder SmithOHGetal Cancer 1993 72 2239 2241 6 HeskethPJetal SupportCareCancer 2011 19 8 1297 1302 7 Aloxi 帕洛诺司琼 SummaryofProductCharacteristics March2010 8 LongoFetal SupportCareCancer 2011 19 8 1159 1164 9 GroteTetal JSupportOncol 2006 4 8 403 408 78 核对当地帕洛诺司琼的适应症 添加阿瑞吡坦后CINV发生率的HCP观点 引入阿瑞吡坦之前的多个研究中 迟发性CINV的发生率被HCP明显低估Majem等人的研究目的 测量进行高和中致吐性化疗患者CINV的认知和真实发生率1研究设计 前瞻性 观察性和单中心研究 2007 2008年1患者分组1 含顺铂的高致吐性化疗 n 56 阿瑞吡坦 格拉司琼 地塞米松不含顺铂的高致吐性化疗 n 26 格拉司琼 地塞米松中致吐性化疗 n 13 格拉司琼 地塞米松 1 MajemMetal Publishedonlineaheadofprint18November2010 SupportCareCancer doi 10 1007 s00520 010 104 HCP 卫生保健专家 79 HCPs准确预测了急性期的CINV1 80 1 MajemMetal Publishedonlineaheadofprint18November2010 SupportCareCancer doi 10 1007 s00520 010 104 HCP 卫生保健专家 但不使用阿瑞吡坦时 不含顺铂的高致吐性化疗和中致吐性化疗迟发期CINV的控制被高估1 81 HCP 卫生保健专家 1 MajemMetal Publishedonlineaheadofprint18November2010 SupportCareCancer doi 10 1007 s00520 010 104 总结1 急性期达到良好控制 90 HCPs准确预测了急性期呕吐的发生率 进行含顺铂的高致吐性化疗患者迟发期达到良好控制 90 HCPs准确预测了接受含阿瑞吡坦的止吐方案的患者迟发性呕吐的发生率进行不含顺铂的高致吐性化疗和中致吐性化疗的患者迟发期的控制不佳 60 80 HCPs低估了接受不含阿瑞吡坦止吐方案的患者迟发性呕吐的发生率 82 HCP 卫生保健专家 1 MajemMetal Publishedonlineaheadofprint18November2010 SupportCareCancer doi 10 1007 s00520 010 104 显示阿瑞吡坦成本 效益的证据 83 适当的成本 效益数据必须由当地医学 法务决定 成本 效益的测量 QALY 调整生命质量年QALY 1代表1个完全健康年QALY 0代表死亡ICER 增量成本 效益比干预相关的增加成本干预增加的效益通常表示为每QALY效益的成本ICER占优势意味着增加的干预实际导致了成本的下降 85 不同情况下的成本 效益 QALY 质量调整生命年 ICER 增量成本 效益比 增量成本 增量效益 aICER占优势意味着QALY增加 成本下降 1 LordickFetal EurJCancer 2007 43 299 307 2 AnnemansLetal SupportCareCancer 2008 16 905 915 大部分CINV相关的卫生服务利用发生在迟发期1 CINV相关访视的平均费用 5 299所有患者中CINV相关访视的平均费用 731 1 BurkeTetal SupportCareCancer 2011 19 131 140 86 美国医院中首个化疗周期中CINV 相关的卫生资源利用 总结 含阿瑞吡坦的治疗方案在可接受成本水平上改善生活质量 德国 相当大比例的阿瑞吡坦的成本被抵消 从法定健康保险的角度看 阿瑞吡坦的使用具有成本 效益 1比利时 使用阿瑞吡坦可能直接节省成本 2大部分CINV相关的卫生服务利用发生在迟发期 3 1 LordickFetal EurJCancer 2007 43 299 307 2 AnnemansLetal SupportCareCancer 2008 16 905 915 3 BurkeTetal SupportCareCancer 2011 19 131 140 呕吐防治指南 88 ASCO呕吐防治指南1 ASCO指南将EMEND 阿瑞吡坦 作为标准疗法的一部分 在接受高致吐性化疗的患者中 包括所有含顺铂的方案 可预防急性和迟发性CINV接受蒽环类和环磷酰胺联合疗法的患者中 可预防CINV每个接受EMEND预防CINV的患者需与5 HT3拮抗剂和地塞米松联用 ASCO AmericanSocietyofClinicalOncology 1 KrisMGetal JClinOncol 2006 24 33 2932 2947 89 NCCN呕吐防治指南1 NCCN指南将EMEND 阿瑞吡坦 作为标准疗法的一部分 接受高致吐性化疗的患者接受AC联合治疗的患者选择接受其他中致吐性化疗的患者EMEND需与5 HT3拮抗剂和地塞米松联用 NCCN NationalComprehensiveCancerNetwork AC 蒽环类 环磷酰胺 1 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Anti呕吐 V1 2012 NationalComprehensiveCancerNetwork nccn org professionals physician gls f guidelines asp Accessed10August2011 90 NCCN呕吐防治指南 续 1 NCCN指南将IVEMEND 福沙吡坦二甲葡胺注射剂 作为接受高致吐性化疗患者的标准疗法的一部分选择此疗法在第2和3天不需口服EMEND 阿瑞吡坦 IVEMEND需与5 HT3拮抗剂和地塞米松联用 NCCN 美国国家综合癌症网络1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Anti呕吐 V1 2012 NationalComprehensiveCancerNetwork nccn org professionals physician gls f guidelines asp Accessed10August2011 91 MASCC ESMO呕吐防治指南1 MASCC ESMO推荐含EMEND 阿瑞吡坦 的方案作为以下患者CINV预防的一线用药1高致吐性化疗联合使用蒽环类 环磷酰胺在每个患者中 EMEND需与5 HT3拮抗剂和地塞米松联用 MASCC MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer ESMO EuropeanSocietyforMedicalOncology 1 RoilaFetal AnnOncol 2010 21 suppl5 v232 v243 ONS呕吐防治指南1 ONS推荐含EMEND 阿瑞吡坦 的方案作为以下患者CINV预防的一线用药 高致吐性化疗中致吐性化疗在每个患者中 EMEND需与5 HT3拮抗剂和地塞米松联用 93 aONS OncologyNursingSociety 1 EatonLH TiptonJM 化疗 induced恶心and呕吐 In PuttingEvidenceIntoPractice ImprovingOncologyPatientOutcomes Pittsburgh PA OncologyNursingSociety 2009 63 83 总结和结论 94 CINV被认为由以下因素诱导产生1 脑干的CTZ肠道的传入输入多种神经递质的作用继续支持联合治疗的原则 2NK1受体拮抗剂的靶目标是中枢路径中的关键神经递质 5 HT3受体拮抗剂的靶目标是外周路径中的关键神经递质 不同病理生理机制产生不同的CINV阶段 2NK1受体拮抗剂对急性和迟发性事件均有效 35 HT3受体拮抗剂对急性呕吐有效 对迟发性事件的疗效不稳定 2 总结和结论 CINV基础知识和治疗策略 1 HeskethPJ BlanchardEM In DeVitaVTJretal Cancer Principles9 5 350 354 95 2个主要类型的因素可以预测CINV的风险1 患者特征化疗 特异性因素尽管使用了5 HT3受体拮抗剂和皮质类固醇 临床试验显示患者仍会发生CINV 2 3 总结和结论 CINV基础知识和治疗策略 续 1 NavariRM JSupportOncol 2003 1 2 89 103 2 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 3 WarrDGetal EurJCancer 2005 41 1278 1285 96 在2项含阿瑞吡坦方案预防高致吐性化疗的3期临床试验中显著更多患者达到完全应答 第1 5天 1 2显著更多患者从第1至第5天持续无呕吐 1 2研究的6个化疗周期中疗效稳定 3 4在2项含阿瑞吡坦方案预防中致吐性化疗的临床试验中在首个研究 研究1 中显著更多患者完全应答 第1 5天 5在第二个研究 研究2 中 接受多类型中致吐性化疗方案的不同类型肿瘤患者无呕吐的比例显著更高 6研究的4个化疗周期中疗效稳定 研究1 7 总结和结论 CINV基础知识和治疗策略 续 97 1 HeskethPJetal JClinOncol 2003 21 22 4112 4119 2 Poli BigelliSetal Cancer 2003 97 12 3090 3098 3 DeWitRetal JClinOncol 2003 21 22 4105 4111 4 DeWitRetal EurJCancer 2004 40 403 410 5 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 6 RapoportBetal SupportCareCancer 2010 18 423 431 7 HerrstedtJetal Cancer 2005 104 7 1548 1555 在一项3期临床试验中比较了高致吐性化疗患者中福沙吡坦单剂量150 mgI V 和3 天口服阿瑞吡坦的疗效1 福沙吡坦150mgI V 和口服阿瑞吡坦相比 在完全应答和无呕吐方面具有非劣效性 总结和结论 CINV基础知识和治疗策略 续 98 1 GrunbergSetal JClinOncol 2011 29 11 1495 1501 呕吐防治指南将阿瑞吡坦作为预防高致吐性化疗或蒽环类 环磷酰胺联合疗法相关的CINV的标准疗法的一部分 ASCO1NCCN2MASCC ESMO3ONS4 总结和结论 CINV基础知识和治疗策略 续 1 KrisMGetal JClinOncol 2006 24 33 2932 2947 2 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Anti呕吐 V1 2012 NationalComprehensiveCancerNetwork nccn org professionals physician gls f guidelines asp Accessed10August2011 3 RoilaFetal AnnOncol 2010 21 suppl5 v232 v243 4 EatonLH TiptonJM 化疗 induced恶心and呕吐 In PuttingEvidenceIntoPractice ImprovingOncologyPatientOutcomes Pittsburgh PA OncologyNursingSociety 2009 63 83 99 NCCN呕吐防治指南将第1天I V 福沙吡坦二甲葡胺注射剂150mg作为预防高致吐性化疗相关CINV标准疗法的一部分 1 总结和结论