中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用.ppt

中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用 临床实践指南 美国传染病学会2010年更新 下面是本指南所要解决的12个临床问题 危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别 初次评估期间应做的特殊检查和培养 适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所 发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法 经验性抗菌治疗疗程 抗菌药物预防给药的时机及用药种类 经验性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类 预防性或先发性抗真菌用药的给药时机及用药种类 预防性抗病毒治疗的作用及中性粒细胞减少患者呼吸道病毒的诊断与治疗 造血生长因子 g csf或gm csf 在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用 中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗 治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施 定义 发热发热是指单次口温测定 38 3 101 或体温 38 0 100 4 持续超过1小时 腋温使用不令人满意 是因于其不能准确地反映核心体温 中性粒细胞减少期间应避免测定直肠温度 和直肠检查 以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织 中性粒细胞减少中性粒细胞减少是指anc 500细胞 mm3 或以后48小时预期anc减少至 500细胞 mm3 术语 严重的 有时被用于描述anc 100细胞 mm3的中性粒细胞减少 需要用血涂片人工计数证实中性粒细胞减少的程度 术语 功能性中性粒细胞减少 是指患者有造血系统恶性肿瘤 这导致循环血中的中性粒细胞发生质量缺陷 吞噬及杀灭病原菌能力受损 这些患者也应被认为有感染增加风险 尽管其中性粒细胞计数 正常 中性粒细胞减少患者的常见细菌病原体 常见革兰氏阳性病原菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌 包括耐甲氧西林菌株肠球菌属 包括万古霉素耐药菌株草绿色链球菌肺炎链球菌化脓性链球菌常见革兰氏阴性病原菌大肠杆菌克雷伯菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌枸橼酸杆菌属不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌 中性粒细胞减少早期初次发热原因极少由真菌引起 但可见于长期中性粒细胞减少经验性抗菌治疗第1周后 酵母菌 主要是念珠菌属 可能会引起黏膜表面的浅表感染 例如鹅口疮 化疗引起的黏膜炎又可能破坏这一屏障 从而使念珠菌进入血液 深部组织念珠菌病 例如肝脏或肝脾疾病 食管炎或心内膜炎 较为少见 霉菌 例如曲霉菌 一般在中性粒细胞减少 2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染 绝大多数中性粒细胞减少期间出现发热的患者 找不到感染部位 也无阳性培养结果 尽管如此 专家组还是推荐对每位发热和中性粒细胞减少患者在出现临床表现后 例如2小时内 立即应用经验性抗菌治疗 因为这些患者的感染有可能迅速进展 在发热性中性粒细胞减少患者中 快速启动本文所述及的重症治疗路径可以大幅改善临床结局 危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别 高危 大多数专家把有预期较长 时间 7天 及严重中性粒细胞减少 接受细胞毒性化疗后anc 100细胞 mm3 和 或明显的内科合并病 包括低血压 肺炎 新发腹痛 或神经系统变化者认定为高危患者 这类患者应首选入院接受经验性治疗 a 低危 包括预期较短 时间 7天 的中性粒细胞减少 或无及少有合并病者 适合口服经验性治疗 a 正式的危险分类可使用mascc评分系统 b 高危患者mascc评分 21 b 所有按mascc评分或临床标准确定为高危的患者 如果还未住院 应首选入院接受经验性抗菌治疗 b 低危患者mascc评分 21 b 口服和 或门诊经验性抗菌治疗适用于仔细选择的低危患者 b 需要着重指出的是 中性粒细胞减少时间并未包括于mascc评估方案的危险标准之中 但是 专家组认为它是一项重要的决定因素 高危 严重中性粒细胞减少 anc 100细胞 mm3 预期持续 7天有任一种内科合并病 包括但并不限于 血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎 妨碍吞咽或引起严重的腹泻胃肠道症状 包括腹痛 恶心和呕吐 或腹泻新发的神经系统或精神状态的改变 血管内导管感染 尤其是导管隧道感染新出现的肺部浸润或低氧血症 或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全 定义为转氨酶水平 5 正常值 或肾功能不全 定义为肌酐清除率 30ml min 证据 低危 低危患者是指中性粒细胞减少预期在7天内消失 且无活动性内科合并病 同时还有病情稳定及充足的肝肾功能 这些低危特点最常见于实体瘤患者 尽管不完全是这样 总之 不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗 按mascc标准 低危患者的mascc分数 21 初次评估期间应做的特殊检查和培养 实验室检查应包括含有白细胞分类和血小板数量的cbc计数 血浆肌酐和尿素氮水平测定 电解质 肝脏转氨酶和总胆红素测定 a 推荐至少行两套血培养检查 如果存在cvc 一套采集自存在cvc的管腔 另一套同时采集自外周静脉区 如果无cvc 应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查 a 对于体重 40kg的患者 血培养量应限制在 1 总血量 通常约为70ml kg c 如有临床指征 应取得来自其他可疑感染部位的培养标本 a 胸片检查适合于有呼吸道症状或体征的患者 a 对于体重 40kg的儿科患者 建议按比例适当减少血培养标本量 一些中心限制抽血量不超过患者总血量的1 由于总血量约为70ml kg 因此总标本量限制为 10kg患者为7ml 40kg患者为28ml 最近的两项回顾性研究发现 两套血培养能检出重病患者中80 90 的血液病原菌 而 3套标本则可取得 96 的检出率 在对中性粒细胞减少肿瘤患者进行发热初次评估时 建议从各cvc管腔 如果存在 及外周静脉中各取一套血培养标本 如果经验性抗菌治疗后发热仍持续 那么可以每间隔2天进行1次两套血培养检查 经导管或外周 此外 除非患者病情发生变化 大多数专家不建议对持续发热连续每日进行血培养检查 应用经验性抗菌治疗开始退热后 对任何反复发热都应按可能新发感染进行血培养评估 血清炎症标记物研究表明 关于炎症标记物 例如c反应蛋白 白介素 6和白介素 8 原降钙素在中性粒细胞减少肿瘤患者中的应用结果并不一致 现有资料不足以推荐这些检查常规用于指导抗菌素的应用决策 适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所 高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗 推荐单用抗假单胞菌 内酰胺类 例如头孢吡肟 碳青霉烯类 美罗培南或亚胺培南 西司他丁 或哌拉西林 三唑巴坦治疗 a 也可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 和 或万古霉素 用作有并发症 例如低血压和肺炎 疑有或确诊为抗菌素耐药时的治疗药物 b 不推荐万古霉素 或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物 作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌药物的一部分 a 有特定临床指征 包括疑为导管相关感染 皮肤和软组织感染 肺炎 或血液动力学不稳定时 应考虑应用这些药物 许多中心发现 头孢他啶不再是用于发热和中性粒细胞减少的可靠经验性单药治疗 因为其抗革兰氏阴性微生物的能力降低 并且抗多种革兰氏阳性病原菌 例如链球菌的活性较差 万古霉素不是发热和中性粒细胞减少经验性抗菌治疗标准的一部分 凝固酶阴性葡萄球菌是中性粒细胞减少患者中最为常见的菌血症病因 作为弱病原菌很少引起病情迅速恶化 因此在出现发热时 通常无需紧急应用万古霉素治疗这类感染 如果抽取的第二套血培养标本培养结果阴性 那么单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌阳性一般被认为是污染所致 值得注意的是 单药治疗 包括头孢吡肟 碳青霉烯类和哌拉西林三唑巴坦 都可很好地覆盖草绿色链球菌 足以治疗有口腔黏膜炎的发热性中性粒细胞减少患者 而无需加用万古霉素 因病情原因将万古霉素或其他抗革兰氏阳性活性药物加入到初始治疗时 如果在患者中未发现敏感细菌 则应在2 3天后中断治疗 同万古霉素一样 新的革兰氏阳性药物 例如利奈唑胺 奎奴普丁 达福普汀 替加环素 特拉万星 或达托霉素 在常规经验性覆盖中的作用未被证实 与应用这些抗革兰氏阳性菌药物有关的一些危险因素包括 接受药物治疗的中性粒细胞减少患者中出现利奈唑胺耐药肠球菌属 应用利奈唑胺引起的骨髓抑制和奎奴普丁 达福普汀引起的严重关节痛 因此 它们应仅用于特定的病原菌或hsct受者 发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法 更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行 a 极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换 如果发现感染 则应相应地调整抗菌药物 a 已证实的临床和 或微生物感染应接受适合于感染部位和对所分离出的微生物敏感的抗菌药物治疗 a 如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物 那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用 a 中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者 应使用抗菌谱广 包括覆盖耐药革兰氏阴性 革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物 a 对有持续性发热 接受4 7天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者 应考虑经验性抗真菌覆盖 a 随着经验性抗菌素的使用 造血系统恶性肿瘤患者 包括hsct患者的退热中位时间大约为5天 而对于有实体瘤的低危患者 其退热的中位时间为2天 在评估开始经验性抗菌治疗后仍有发热的中性粒细胞减少患者时要牢记这点 病情稳定患者仅有持续性发热极少提示需要改换抗菌治疗用药 应在病情变化或培养结果的指导下加用特异性抗菌药物或改变初始治疗药物 而不是仅凭发热类型来决定 尽管应用经验性抗菌治疗 但反复或持续发热 3天 应立即进行全面的检查 包括一套新的血培养检查和按症状提示进行的其他诊断性检查 以查找感染源 对于反复或持续性发热患者 也应考虑到非感染源的可能 例如药物相关性发热 血栓性静脉炎 潜在的肿瘤自身 或大血肿的血液吸收 在许多情形下 找不到持续性发热的来源 但当anc增至500细胞 mm3时 患者会自行退热 有持续性发热但无明显来源的血液动力学不稳定性中性粒细胞减少患者 应将其抗菌方案扩展至确保能足够覆盖耐药性革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物以及厌氧菌 这可通过将初始用头孢菌素改为一种抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类 例如亚胺培南或美罗培南 也可以立即加用一种氨基糖苷类 环丙沙星或氨曲南和万古霉素来实现 应用广谱抗菌素治疗4 7天后仍有持续或反复发热的高危患者和预期中性粒细胞减少持续 10天的患者适合于加用经验性抗霉菌治疗 对于有革兰氏阳性血液分离株或皮肤和软组织感染患者 推荐在治疗方案中早期加入万古霉素 或利奈唑胺 或达托霉素 直至取得分离得到的微生物药物敏感性结果 利奈唑胺可引起骨髓抑制 进而损害anc和血小板恢复 尤其当给药 14天时 经验性抗菌治疗疗程 对于有临床或微生物学感染证据的患者 疗程取决于特定的微生物和感染部位 适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间 直至anc 500细胞 mm3 如临床需要 用药时间可再延长 b 对无法解释的发热患者 建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象 一般终点是anc增加超过500细胞 mm3 b 另外 如果适当的疗程已经结束 已证实感染的所有症状和体征消失 仍旧有中性粒细胞减少的患者 可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复 c 对于已确诊的感染 抗生素治疗时间应适合有效清除确定感染 大多数细菌性血行感染 软组织感染和肺炎 需要10 14天的适当抗生素治疗 因此抗生素治疗可用至发热和中性粒细胞减少消失之后 一旦发热消失 抗菌谱应适当缩窄至针对性地治疗确定感染 许多涉及儿科患者的研究支持在anc 500细胞 mm3之前 如果培养48小时阴性且患者无发热持续至少24小时 可以简单地采用停用抗生素的可选治疗方法 未确定病因发热的抗菌治疗持续时间传统方案是持续应用广谱抗生素直至患者无发热至少2天 中性粒细胞计数至少有1次 500细胞 mm3 且表现出持续上升趋势 某些预测性血液学指标可作为中性粒细胞减少消失的替代终点 这包括吞噬细胞绝对计数 含带状和成熟中性粒细胞 和绝对单核细胞计数每日增加数或网织红细胞比例 原理是这些标记物提供了骨髓恢复的大量证据 因为它们通常在anc达到500细胞 mm3几天之前先行恢复 因此 对于经验性抗生素治疗3天后的热退低危患者 存在骨髓立即恢复的证据时可在anc达到500细胞 mm3前直接中止广谱抗生素治疗 发热和中性粒细胞减少同时持续存在时 对于高危患者 强烈不鼓励早期中止抗生素治疗 在这种情形下 临床医师应仔细查找潜在的感染源并依据临床或微生物学证据更换抗生素覆盖范围 增加经验性抗真菌治疗和 或行胸部ct检查寻找侵袭性真菌疾病 抗菌药物预防给药的时机及用药种类 对预期持续时间较长及严重的中性粒细胞减少 anc 100细胞 mm3超过7天 高危患者 考虑氟喹诺酮类预防性用药 b 对左氧氟沙星和环丙沙星的评估最为全面 认为二者近乎等效 但左氧氟沙星更多地用于口腔黏膜炎相关的侵袭性草绿色链球菌感染危险增加的情形 推荐制订革兰氏阴性杆菌氟喹诺酮耐药进展的监测对策 a 通常不推荐氟喹诺酮预防性用药中加用抗革兰氏阳性菌活性药物 a 对于预期中性粒细胞减少 7天的低危患者 不推荐预防性抗菌用药 a 以前由idsa 疾病控制和预防中心 美国血液和骨髓移植学会 asbmt 所发表的指南 以及日本专业学会 智利和德国的指南 都不推荐发热和中性粒细胞减少常规使用预防性抗生素 一些临床医师不愿意在儿童中常规应用氟喹诺酮类 因为动物的临床前研究提示其有肌肉骨骼毒性 尽管该药可能与较多的肌肉骨骼不良事件有关 但与其他类别抗生素相比较 非肿瘤儿童应用氟喹诺酮类的大型调查并未发现严重问题 何时开始和停止抗细菌化学预防的问题还未被系统研究 许多临床医师在细胞毒性治疗第一天或最后一剂化疗给药当天开始预防性治疗 在中性粒细胞减少期结束或对于有发热的患者 在经验性抗生素治疗开始时予以停药 经验性或先发性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类 对于应用抗菌素4 7天后仍有持续性或反复发热的患者 以及中性粒细胞减少总时间预期 7天者 应考虑经验性抗真菌治疗及进行侵袭性真菌感染的调查 a 对于已经接受预防性抗真菌用药的患者 现有资料不足以推荐特别的经验性抗真菌药物 但可以考虑换用另外一种不同种类的抗真菌药物静脉给药 b 对于高危中性粒细胞减少的亚组患者 可先发性应用抗真菌治疗来替代经验性抗真菌治疗 应用广谱抗菌素治疗4 7天后仍发热但病情稳定 无真菌感染的临床或胸部 鼻窦ct征象 有侵袭性真菌感染血清学检测结果阴性证据 且还未从身体任一部位检出真菌 例如念珠菌和曲霉菌 的患者 可以停用抗真菌药物 b 如果发现可能有侵袭性真菌感染的这些征象时 应考虑应用抗真菌治疗 低危患者的侵袭性真菌感染发生危险低 因此不推荐常规应用经验性抗真菌治疗 a 接受密集细胞毒性化疗的高危患者有侵袭性真菌感染风险 酵母菌 主要是白色念珠菌 和霉菌常引起感染 表现为长期中性粒细胞减少患者的持续或反复发热 但一般不会引起中性粒细胞减少期间的初始发热 由于念珠菌属普遍定植于人类黏膜表面 因此在黏膜屏障受损时可引发血行感染 吡咯类预防 主要是氟康唑 能明显减少某些高危肿瘤患者的侵袭性念珠菌感染 但有发生吡咯类耐药菌株引起暴发性感染的可能 氟康唑缺少抗侵袭性霉菌感染活性 因此其仅用于念珠菌感染的预防 侵袭性霉菌感染 包括曲霉菌病 最常见的侵袭性霉菌感染 接合菌病和镰刀菌病 几乎总是发生于持续时间超过10 15天的严重中性粒细胞减少 100细胞 mm3 高危患者中 危险最大的是急性髓样白血病治疗患者 其侵袭性霉菌感染发生率大于淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者20倍 由于感染形成早期阶段临床表现的非特异性 侵袭性真菌感染诊断尤为困难 发热可能是侵袭性真菌感染的唯一征象 因此 为了避免治疗延迟 经验性抗真菌治疗多年来已成为持续或反复发热的中性粒细胞减少性发热症状的标准治疗方法 两项血清学真菌诊断检测 1 3 d葡聚糖检测和半乳甘露聚糖检测 有助于发现常见的侵袭性真菌感染 二者不推荐用于低危患者 单用一种血清学检测的敏感性相当低 仅一项结果阴性不能用于排除侵袭性真菌感染的诊断 对这些真菌壁成份的连续血清学监测可用于指导高危患者的先发性抗真菌治疗 预防性抗真菌用药的给药时机及用药种类 抗念珠菌感染预防给药推荐用于侵袭性念珠菌感染危险高的患者人群 例如hsct受者 因急性白血病接受密集缓解 诱导或解救诱导化疗患者 a 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 米卡芬净和卡泊芬净都是可选用药 对于 13岁 正接受密集化疗 不预防用药侵袭性曲霉菌感染发生危险高的aml mds选定患者 应考虑使用泊沙康唑作为抗侵袭性曲霉菌感染的预防用药 b 移植前异体或自体移植受者抗曲霉菌感染预防用药的有效性还未被证明 然而 对于以前发生过侵袭性曲霉菌感染 a 预期中性粒细胞减少持续至少2周 c 或就在hsct前有较长时间的中性粒细胞减少 c 患者 推荐应用抗霉菌活性药物 预防性抗真菌用药不推荐用于预期中性粒细胞减少 7天的患者 a 预防性抗病毒治疗的作用及中性粒细胞减少患者呼吸道病毒的诊断与治疗 行异体hsct或白血病诱导治疗的hsv血清学阳性患者应接受阿昔洛韦抗病毒预防 a 仅在提示有活动性病毒性疾病的临床或实验室证据时才行hsv或vzv感染的抗病毒治疗 c 呼吸道病毒检测 包括流感 副流感 腺病毒 rsv和人类偏肺病毒 及胸部x线检查适用于有上呼吸道症状 例如鼻炎 和 或咳嗽的患者 b 推荐正接受治疗的所有肿瘤患者每年接种灭活流感疫苗 a 疫苗接种的最佳时机尚未确定 但血清学反应在化疗周期 上一次治疗后 7天 或化疗开始前 2周间可能为最佳 b 如果感染毒株敏感 对流感病毒感染应给予神经氨酸酶抑制剂治疗 a 在流感暴露或爆发情形下 有流感样疾病表现的中性粒细胞减少患者应接受经验性治疗 c 不应对有上呼吸道疾病的中性粒细胞减少患者的rsv感染进行常规治疗 b 造血生长因子 g csf或gm csf 在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用 应考虑对发热和中性粒细胞减少预期危险 20 的患者预防性使用粒细胞集落刺激因子 csfs 也被称为造血生长因子 a csfs一般不推荐用于确诊的发热和中性粒细胞减少治疗 b 在提示中性粒细胞减少期间有较大发热和 或严重感染危险时 尤其应考虑应用csfs预防 如果危险 10 获益较低 通常不推荐应用csfs 如果考虑应用 csf治疗应在化疗结束后立即开始 不推荐髓系csfs作为治疗确诊发热和中性粒细胞减少时抗生素治疗的辅助疗法 中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗 对同时取自cvc和静脉的标本所进行定量血培养的dtp 120分钟提示有clabsi a 对于由金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 真菌或分枝杆菌所引起的clabsi 除全身应用抗菌治疗至少14天外 建议拔除导管 a 拔除导管也推荐用于隧道感染或阀门皮下囊部位感染 脓毒性血栓形成 心内膜炎 伴有血液动力学不稳的脓毒症 或尽管经适当抗菌素治疗 72小时仍有持续血行感染时 a 对于已确诊的由凝固酶阴性葡萄球菌所引起的clabsi 在使用全身治疗时可以保留导管 抗菌素封管治疗用与不用均可 b 复杂clabsi 是指存在深部组织感染 心内膜炎 脓毒性血栓形成 a 或接受适当抗菌治疗患者拔除导管后仍有持续性菌血症或真菌血症 72小时