肿瘤药物张博

传统抗肿瘤药物,第一类 烷化剂,烷化剂是一类能向其它化学分子引进烷基的化合物一、作用方式：烷化剂所含烷基科使DNA、RNA和蛋白质的亲核基因烷化，而起到细胞毒的作用，故它主要是抑制DNA的合成。二、药代动力学：烷化剂对任何阶段的细胞都有作用，包括G0 期细胞，但对G1期和S期的最敏感，属细胞周期非特异性药物。可口服或静脉用药,环磷酰胺必须在肝内由药酶活化产生磷酰基氮芥，才有抗肿瘤的作用，所以肝功能不好者最好不用。亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对脑瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，故对骨髓有延迟毒性，所以两次给药需要间隔68周。主要通过肾脏排泄。烷化剂之间或于其它类药物间很少产生交叉耐药性。三、不良反应： 胃肠反应、骨髓抑制、出血性膀胱炎、静脉炎、不育,第二类 抗代谢类药物,一、作用方式：主要是抑制细胞DNA的合成二、药代动力学：主要是作用于S期，属细胞周期特异性药物。可口服或静脉用药。大部分在体内代谢转化，少量以原形从肾脏排泄。三、不良反应：骨髓抑制、胃肠反应、静脉炎、色素沉着,第三类 抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。一、作用方式：与DNA结合，从而抑制DNA和RNA的合成。自由基的生成。与金属离子结合形成鳌合物，从而增加与DNA的结合。与细胞膜结合，从而破坏膜上酶的活性。二、药代动力学：由于作用方式不同，所以作用于细胞周期的各个时相亦不尽相同。,BLM口服吸收不规则，静脉注射在血浆中很快消失，肌肉注射维持时间较长，所以尽量采用肌注，它主要通过肾脏排泄。 阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素血浆半衰期极短，主要在肝脏代谢，胆汁排泄，部分通过肾脏排泄。三、不良反应：消化道反应、骨髓抑制、脱发、心脏毒性,第四类 抗肿瘤植物类药,抗肿瘤植物类药就是从植物中分离提炼出来的具有抗肿瘤活性的物质而研制合成的药物。一、作用方式： 主要抑制细胞的有丝分裂。二、药代动力学：植物类药主要作用于M期细胞，属细胞周期特异性药物。在肝脏代谢，经胆道及肾脏排泄。主要以静脉用药，VP-16可口服。三、不良反应：骨髓抑制、神经毒性、胃肠反应、过敏反应、静脉炎。,第五类 其它类抗肿瘤药,一、作用方式：与烷化剂相似，阻断DNA合成。二、药代动力学：对细胞周期各时相都有作用，属细胞周期非特异性药物。以静脉和腔内注射最好，口服无效。经肾脏排泄。顺铂在盐水中稳定，卡铂则在糖水中稳定。三、不良反应：顺铂：肾毒性、胃肠反应、耳毒性及神经毒性。卡铂 ：骨髓抑制、肝功能影响、胃肠反应。,第六类 激素类药,应用激素或抗激素，使体内平衡受影响，肿瘤生长所依赖的条件发生变化，而使肿瘤生长受到抑制。激素治疗目前已成为肿瘤治疗的重要手段，主要用于乳腺癌、前列腺癌。激素治疗有给药方便，不良反应少，疗效持久等优点，因此在上述肿瘤中，激素治疗常作为首选的治疗手段，也常用于手术后辅助治疗。,肿瘤的分子靶向治疗,从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗,对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化,肿瘤部位（实体）,肿瘤组织,分子生物学,肿瘤的基因类型,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,美罗华MabThera,希罗达Xeloda,赫赛汀Herceptin,格列卫Glivec,易瑞沙Iressa,特罗凯Tarceva,爱必妥Erbitux,恩度Endostatin,Avastin,肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物,TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希罗达(Xeloda, Capecitabine)抗血管生成抑制剂endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA构成酶 (Angiozyme)抗体： bevacizumab (Avastin)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制剂：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632， SU6668，SU011248EGFR抑制剂 抗体： cetuximab (Erbitux)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制剂： geftinib(Iressa)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414法尼基转移酶抑制剂L-778，123，R115777,Anti- HER2/neu赫赛汀(Herceptin)基质金属蛋白酶抑制剂蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(Velcade )Anti-CD 20美罗华(Rituxan)PDGF-R抑制剂格列卫 (Glivec)SRC激酶抑制剂Aurora 激酶抑制剂MEK (信号传导)抑制剂CI-1040,临床常用的几种靶向药物在肿瘤治疗中的应用,1, Rituximab抗CD20单克隆抗体（美罗华）在恶性淋巴瘤中的应用,可与CD20特异结合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,Rituximab的作用机制,利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。 ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用,用法,推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入，并适合门诊用药。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每30分钟增加50 mg/hr，最大可达400 mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100 mg/hr，每30分钟增加100 mg/hr，最大可达到400 mg/hr。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。,注意事项,在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不齐或心衰)应密切监护。,治疗性单抗的临床应用,抗CD20单抗：Rituximab (创多项第一) （FDA1998 SDA2000）抗CD22单抗：Epratzumab抗CD52单抗：Campath-1H（2001）抗CD25单抗 Ontak（1999） 抗CD30单抗 5F11 SGN31抗CD4单抗 Zanolimumab,标记单抗,偶联同位素90Y Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002-12131I Tositumab Bexxar 2003-6FDA批准用于美罗华或化疗后复发CD20阳性低恶NHL 偶联毒素 Ontak（白喉毒素酶-抗CD25单抗， 1999年FDA批准用于难治CTCL）单药治疗25例复发难治T-NHL -2005 ASCO ORR 48% CR 20%，中位PFS 6个月 71例既往接受过治疗CTCL -2003 Oslen ORR 21例 CR 2例,2, AVASTIN抗VEGF单克隆抗体,可与VEGF特异结合的鼠源可变区,人源IgG1的Fc片断,作用机制,阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。,用法,按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 ml的0.9%氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。输液速度首次应用阿瓦斯汀应静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。稳定性和保存Avastin必须储存在原包装内，冷藏于28 ，避光保存。不能冷冻，不能摇动。稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8环境中保存，最长可达8小时。,不良反应,最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 常见不良反应为：乏力、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困难、静脉血栓、蛋白尿。,Monoclonal Antibody 单克隆抗体 Herceptin(Trastuzumab),3.Herceptin在乳腺癌治疗中的应用,The human Fc domain and kappa constant regions may contribute to the infrequency of host antibodies to Rituxan,曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。,用法,输液准备应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL，pH值约6.0。 配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。 根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积： 所需溶液的体积=体重（Kg）x剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）/21（mg/mL，配置好溶液的浓度） 所需的溶液量从小瓶中吸出后加250mL0.9%NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。,在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。 在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。,4,西妥昔单抗( C-225),5, IRESSAEGFR阻断剂,6,Erlotinib，厄罗替尼（特罗凯）,7.索拉菲尼 (多吉美，Nexavar)A Novel, Orally-Active Multi-Kinase Inhibitor,Approved in the US in Dec 2005 for advanced RCCIn vitro inhibitor of C-Raf, wild-type B-Raf, b-raf V600E, VEGFR-2/-3, PDGFR-b, c-Kit, and Flt-31Broad-spectrum anti-tumor activity and inhibition of angiogenesis in several tumor xenografts1Sorafenib prevented tumor growth in RCC VHL/ xenografts, via inhibition of angiogenesis2,1. Wilhelm S, Chien DS. Curr Pharm Des 2002;8:22552257,2. Chang YS, et al. Clin Cancer Res 2005;11:9011S,索拉菲尼:多靶点多激酶抑制剂,索拉菲尼是一种口服活性2-芳基尿素抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,索拉菲尼在体外同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,8, Vandetanib (范得他尼，ZD6474 , Zactima),合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) , 可同时作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及丝氨酸苏氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。,范得他尼,期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关, 最大耐受剂量( MTD) 为300 mg。2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。,范得他尼003 号研究,003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。与吉非替尼相比, 范得他尼明显地延长了有效率和PFS( 分别为8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32% , 预计中位总生存由范得他尼吉非替尼为6. 1 个月, 而由吉非替尼范得他尼为7. 4 个月( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68),范得他尼006 号研究,006 号研究比较“多西他赛 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) ”或“多西他赛 75 mg /m2 + 安慰剂”对127 例B- 期一线铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组( 有效率分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组分别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。,范得他尼其他研究,评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC = 6) 一线治疗B-期NSCLC 的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。目前仍在进行的期临床试验有单药范得他尼治疗化疗放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启动或即将启动的期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC 等。,9, STI-571 格列卫,STI-571 格列卫作用机制,配体结合部位,与ATP结合部位,酪氨酸激酶接触反应区,11，Sunitinib（索坦R）,商品名：sutent （pfizer）多靶点络氨酸激酶抑制剂（ RTKs）Target： 1）VEGFR-1：FLT1 2）VEGFR- 2：FLK1/KDR 3）PDGFR- ,PDGFR- 4）c-KIT，FLT3 and RET kinases临床主要临床应用： 1）转移性肾癌一线治疗 2）格列卫耐药的GIST,舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成,同时抑制多种 RTKs 表达： 不同的肿瘤細胞 血管內皮細胞双通道抑制肿瘤的生长 抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤血管的生成,Sunitinib malate：多 种RTKs強力抑制,在約40 種激酶的測試中，sunitinib malate 顯示有強力且具目標選擇性的活性,Sunitinib malate 用药方案 I/II 期试验,Sunitinib malate的药代动力学,方便口服制剂，药物吸收不受食物影响Sunitinib malate t1/2 40 小時Sunitinib malate 代谢物t1/2 80 小時主要通过CYP3A4 灭活最低有效剂量 25 mg/天国外临床研究推荐剂量50 mg/天国内临床应用最佳剂量？ mg/天,The HER Family of Receptors,HER1EGFR,HER2,HER3,HER4,Tumor Cell,Trastuzumab (Herceptin)Pertuzumab (Omnitarg),Lapatinib,Erlotinib (Tarceva)Gef