第四章-生物碱资料

天然产物化学 一 概述 十九世纪德国学者F W Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱 morphine 现从自然界中分离得到约10000种 全国医药产品大全 中收载的药物及其制剂达六十余种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如 一 概述 鸦片中的吗啡 镇痛作用麻黄中的麻黄碱 止喘作用长春花中的长春碱 抗癌活性黄连中的小檗 bo 碱 抗菌消炎作用山莨菪 langdang 碱 抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索 如 一 概述 植物古柯中的有效成分古柯碱 cocaine 虽有很强的局部麻醉作用 但是毒性较大 久用容易成瘾 普鲁卡因procaine 合成品 局麻药 古柯碱cocaine 可卡因 指天然产的一类含氮的有机化合物 多数具有碱性且能和酸结合生成盐 大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内 多数有较强的生理活性 一 概述 分布存在于一百多个科中如 豆科 茄科 防己科 罂粟科 毛茛科等植物中 生物碱的定义 一 概述 1 游离碱 碱性极弱 以游离碱的形式存在 2 成盐 有机酸有 柠檬酸 酒石酸等 特殊的酸类 乌头酸 绿原酸等 无机酸 硫酸 盐酸等 3 苷类 以苷的形式存在于植物中 4 酯类 多种吲哚类生物碱分子中的羧基 常以甲酯形式存在 5 N 氧化物 植物体中的氮氧化物约一百余种 存在形式 一 概述 命名规则1 类型的命名 基核的化学结构 如吡啶 喹啉 萜类等 以来源植物命名 如石蒜科生物碱等 2 单体成分的命名 以植物来源的属 种的名称命名 如一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名 如 吗啡 使睡眠 以人名命名的 如 pelletierine 一 概述 分类方法1 按植物来源分类 如 石蒜生物碱 长春花生物碱 2 按化学结构分类 如 异喹啉生物碱 甾体生物碱 3 按生源结合化学分类 如 来源于鸟氨酸的吡咯生物碱 本章内容 结构特点 二 分类 有机胺类 苯丙氨酸 酪氨酸 氮原子不结合在环内的一类生物碱 麻黄碱的特点 二 分类 有机胺类 苯丙氨酸 酪氨酸 游离时可溶于水 能与酸生成稳定的盐 有挥发性 不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀 二 分类 有机胺类 苯丙氨酸 酪氨酸 秋水仙碱colchicine 治疗急性痛风 并有抑制癌细胞生长的作用 益母草碱leonurine 对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用 二 分类 吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱 主要的分类 简单的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物 又称双稠吡咯啶 吲哚里西啶衍生物 二 分类 吡咯衍生物简单的吡咯衍生物 红古豆碱cuscohygrine 红古豆苦杏仁酸酯 无活性 有活性 似阿托品药物散瞳 降压等作用 二 分类 吡咯衍生物 野百合碱monocrotaline 有抗癌活性 吡咯里西啶 吡咯里西啶 pyrrolizidine 衍生物 二 分类 吡咯衍生物吲哚里西啶 indolizidine 衍生物 吲哚里西啶indolizidine 一叶萩碱securinine 临床主要用于治疗面神经麻痹 神经衰弱 亦用于小儿麻痹症和其后遗症 Tylophoraalkaloids 菲骈吲哚里西啶的衍生物 二 分类 吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱 分 简单吡啶衍生物 喹诺里西啶 quinolizidine 二 分类 吡啶衍生物 actinidine ricinine cytisine 兴奋中枢神经 含有氰基 毒性较大 二 分类 吡啶衍生物 matrine oxymatrine 有抗癌活性 二 分类 莨菪烷 tropane 衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环 分 颠茄生物碱 belladonnaalkaloids 古柯生物碱 cocaalkaloids 二 分类 莨菪碱是由莨菪醇 tuopine 与莨菪酸 tuopicacid 缩合而生成的酯 莨菪醇 莨菪酸 莨菪碱 阿托品 缩合 二 分类 颠茄生物碱 belladonnaalkaloids 莨菪碱hyoscyamine 阿托品atropine 东莨菪碱scopolamine 山莨菪碱anisodamine 樟柳碱anisodine 二 分类 古柯生物碱 cocaalkaloids 爱康宁ecgonine 古柯碱cocaine 二 分类 喹啉衍生物 喜树碱camptothecine 治白血病和直肠癌 内酯结构 碱化开环 成盐溶于水 二 分类 异喹啉衍生物 分 1 苯甲基异喹啉型双苯甲基异喹啉型原小檗碱型阿朴啡型原阿朴啡型吗啡烷型原托品碱型 异喹啉isoquinoline 二 分类 异喹啉衍生物 1 苯甲基异喹啉型 1 benzyl isoquinoline 二 分类 双苯甲基异喹啉型 唐松草碱thalicarpine 二 分类 原小檗碱型protoberberine 二 分类 原小檗碱型 二 分类 阿朴啡型 二 分类 原阿朴啡型 二 分类 吗啡烷型 吗啡烷morphinane 二 分类 原托品碱型 原托品碱protopine 二 分类 菲啶 phenanthridine 衍生物属异喹啉类衍生物 重要的类型有 苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类 二 分类 菲啶 phenanthridine 衍生物苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类 二 分类 吖啶酮 acridone 衍生物 吖啶 二 分类 吲哚 yinduo 衍生物 吲哚 麦角新碱ergonovineergometrine 二 分类 吲哚 yinduo 衍生物 二 分类 咪唑 imidazole 衍生物 二 分类 十一 喹唑酮 quinazolidone 衍生物 二 分类 十二 嘌呤 purine 衍生物 嘌呤 二 分类 十三 甾体生物碱类 贝母碱peimineverticine 二 分类 十四 萜生物碱类 乌头碱毒性极大 产生毒性的根源是含有二个酯键 经水解后生成的乌头原碱 其毒性极小 这就是中医用乌头 附子必经炮制的原由 二 分类 十五 大环生物碱类 二 分类 十六 其他类型生物碱 本章内容 三 理化性质 一 一般性质 一 一般性质1 形态 多为结晶固体 少为粉末 有熔点 少数常温下 液体 多不含氧 若含多成酯键 三 理化性质 一 一般性质 2 颜色 多为无色或白色 少数有色 三 理化性质 一 一般性质 一叶萩碱 黄色 一叶萩碱是淡黄色结晶体 但其盐则无色 这说明可能是由于其分子中氮原子上的孤电子能与环内双键产生跨环共轭的缘故 三 理化性质 一 一般性质 3 味觉 多具苦味 4 挥发性 多无挥发性 少数具挥发性 5 旋光性 多为左旋光性 有的产生变旋现象 如 菸 yan 碱中性溶液 左旋光性酸性溶液 右旋光性多数左旋体呈显著生理活性 三 理化性质 一 一般性质 酸 碱均为1 6 溶解度 1 游离碱 类别极性溶解性H2OCHCl3H OH 非酚性较弱脂溶性 季铵碱强水溶性 氮氧化物半极性中等水溶 两性 Ar OH较弱脂溶性 COOH强水溶性 三 理化性质 一 一般性质 6 溶解度 1 游离碱少数酚性碱 由于各种原因而导致不溶碱水中 如 三 理化性质 一 一般性质 6 溶解度 2 成盐多易溶于水 不溶或难溶有机溶剂 含氧酸盐的水溶性往往较大 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好 三 理化性质 二 碱性 二 碱性1 碱性的来源 2 碱性强弱的表示方法 三 理化性质 二 碱性 2 碱性强弱的表示方法 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 1 杂化方式 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 连接供电基团则使碱性增强 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 氮原子附近若有吸电基团 碱性减弱 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 氮原子孤电子对处于P 共轭体系时 碱性减弱 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 诱导 场效应 碱性降低 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 3 立体因素 叔胺分子 碱性降低但如 苦参碱 使碱性增强 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键 可使碱性增强 指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 N原子处在稠环的 桥头 张力较大 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构互变异构的条件 环叔胺分子 氮原子的 位有双键 环叔胺分子 氮原子的 位有 OH 处于稠环桥头的N 不能异构化 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素碱性强弱 三 理化性质 二 碱性 比较碱性强弱 三 理化性质 三 成盐生物碱与酸成盐 对质子化来说 仲胺 叔胺生物碱成盐时 质子多结合于氮原子 季胺碱 氮杂缩醛 烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱 质子化则往往并非发生在氮原子上 三 理化性质 三 成盐1 季胺碱的成盐 三 理化性质 三 成盐2 含氮杂缩醛的成盐 三 理化性质 三 成盐2 含氮杂缩醛的成盐 三 理化性质 三 成盐3 具有烯胺结构的成盐 三 理化性质 三 成盐3 具有烯胺结构的成盐 三 理化性质 三 成盐 稠环桥头N原子不能形成亚胺形式的盐 三 理化性质 三 成盐4 涉及氮原子跨环效应的成盐 N原子孤电子对空间上靠近酮基时 则产生跨环效应 三 理化性质 三 成盐4 涉及氮原子跨环效应的成盐 三 理化性质 四 沉淀反应用途 鉴别和提取分离主要内容 1 沉淀试剂2 反应原理3 反应条件 三 理化性质 四 沉淀反应1 沉淀试剂金属盐类碘 碘化钾 Wagner KI I2棕褐色沉淀碘化铋钾 Dragendoff BiI3 KI红棕色沉淀碘化汞钾 Mayer试剂 HgI2 2KI类白色沉淀若加过量试剂 沉淀又被溶解氯化金 3 Suricchloride HAuCl4黄色晶形沉淀 三 理化性质 四 沉淀反应1 沉淀试剂酸类 硅钨酸 Bertrand试剂 SiO2 12WO3乳白色酚酸类 苦味酸 Hager试剂 2 4 6 三硝基苯酚黄色复盐 雷氏铵盐 Ammoniumreineckate 硫氰酸铬铵试剂生成难溶性复盐紫红色 三 理化性质 四 沉淀反应2 反应原理 生成更大多分子复盐和络盐 三 理化性质 四 沉淀反应3 沉淀反应条件 1 通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行 若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀 2 在稀醇或脂溶性溶液中时 含水量 50 当醇含量 50 时可使沉淀溶解 3 沉淀试剂不易加入多量 如 过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解 三 理化性质 五 显色反应 鉴别 Frohde试剂 1 钼酸钠或5 钼酸铵的浓硫酸溶液乌头碱显黄棕色 黄连素显棕绿色Mandelin试剂 1 钒酸铵的浓硫酸溶液吗啡显棕色 可待因显蓝色Marquis试剂 0 2mL30 甲醛溶液和10mL浓硫酸吗啡显橙色至紫色 可待因显红色至黄棕色 三 理化性质 六 C N键的裂解反应 基本骨架的测定 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 三 理化性质 反应条件 N原子的 位具有H 三 理化性质 一 一般性质 二 碱性 三 成盐 四 沉淀反应 五 显色反应 六 C N键的裂解反应 本章内容 四 提取分离 一 提取1 酸水提取法2 醇类溶剂提取法3 与水不相混溶的有机溶剂提取法 四 提取分离 一 提取 1 酸水提取法 冷提法 渗漉法 冷浸法 酸性水 0 1 1 H2SO4 HCl HOAc等 四 提取分离 一 提取 1 酸水提取法此法缺点 提取液体积较大 浓缩困难 提取液中水溶性杂质多解决方法 1 离子交换树脂法 2 沉淀法 四 提取分离 一 提取 2 醇类溶剂提取法 生药 H H2O 药渣 醇液 OH H2O 醇或酸性醇 挥醇 加酸水 碱性较弱的碱 亲水性Alk CHCl3 沉淀 Alk OH H2OCHCl3 四 提取分离 一 提取 3 与水不相混溶的有机溶剂提取法 生药 残渣 CHCl3 CHCl3 H H2O 碱化 如NH4OH 使Alk游离 渗滤 或浸渍 如CHCl3等 H H2O OH H2O Alk沉淀 亲水性Alk 碱性较弱的Alk 四 提取分离 一 提取1 酸水提取法2 醇类溶剂提取法3 与水不相混溶的有机溶剂提取法 二 分离溶解性 重结晶法 沉淀法碱性强弱 pH梯度萃取色谱法 苦参碱和氧化苦参碱混合物 苦参碱 氧化苦参碱 少量CHCl3溶解 CHCl3液 加入10倍量的乙醚 沉淀 氧化苦参碱 母液 苦参碱 四 提取分离 二 分离 1 根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离 四 提取分离 二 分离 2 根据Alk的碱性差异进行分离 四 提取分离 二 分离 3 色谱法 吸附剂 柱色谱法常用氧化铝 偶用硅胶 展开剂 游离Alk常以苯 乙醚 氯仿等溶剂洗脱 化合物极性判断 相似结构 双键多 含氧官能团多 则极性大 在含氧官能团中 四 提取分离 二 分离 4 利用生物碱分子中特殊官能团的性质进行分离 含羧基的生物碱 可用碳酸氢钠水溶液萃取分离 含酚羟基的生物碱 可用氢氧化钠水溶液萃取分离 吗啡和可待因 含内酯或内酰胺结构的生物碱 用热的氢氧化钠开环 加酸环合的性质予以分离 喜树碱 吗啡R H可待因R CH3 吗啡和可待因混合物 CHCl3溶解 氯仿溶液 1 2 NaOH溶液萃取 碱水液 CHCl3液 弱酸酸化CHCl3萃取 回收溶剂 可待因 CHCl3液 吗啡 回收溶剂 本章内容 五 结构鉴定 一 色谱法测定