AD的尽早干预与长期治疗

AD的干预时机与长期治疗获益 主要内容 AD的自然史与治疗现状AD的现实治疗目标尽早干预 长期治疗带来多重获益 主要内容 AD的自然史与治疗现状AD的现实治疗目标尽早干预 长期治疗带来多重获益 AD疾病进展自然史 DelrieuJ etal CNSDrugs 2011Mar 25 3 213 26 AD表现随疾病进程而进展 NL 正常 损伤加重 AD患者的生存时间 ToddS etal IntJGeriatrPsychiatry 2013Nov 28 11 1109 24 ZanettiO etal ArchGerontolGeriatr 2009Suppl 1 237 243 痴呆诊断后的中位生存期为3 2 6 6年AD患者的预期平均寿命为3 10年起病年龄 初始出现症状 是预期寿命最主要的预测因子 60 70岁起病的诊断后生存时间可以达到7 10年 而在90岁起病的AD诊断后中位生存期则少于3年 AD诊断后的生存期 诊断后的预期寿命 男 年龄 岁 诊断后的预期寿命 年龄 岁 女 IentileL etal JAlzheimersDis 2013Jan1 36 2 303 9 回顾性研究 290例死亡病例该回顾性研究和另8项生存期分析表明 男性与女性AD患者的生存期均随诊断时年龄的增长而呈显著性减低 注 圆圈中的数字代表不同的研究 AD高风险人群的生存率更低 DelvaF etal Neuroepidemiology 2013 41 1 20 8 根据Youden指数分为高死亡风险组和低死亡风险组高风险人群 Youden指数临界值以上低风险人群 Youden指数临界值以下 5年生存期分析结果显示 男性 诊断时年龄和ADL受限制的数目为5年死亡独立预测因素 高风险AD患者的生存率低于低风险患者 AD的预防和治疗策略 预防策略症状性治疗改变疾病进程的治疗抗淀粉样蛋白Tau蛋白相关神经保护神经修复治疗 Neurorestoration AD治疗药物的临床试验进展 主要内容 AD的自然史与治疗现状AD的现实治疗目标尽早干预 长期治疗带来多重获益 AD新型药物的研发困境重重 那么现有药物的治疗状况如何 AD的治疗目标与现状 现有治疗选择下AD的治疗目标 改善临床症状提高患者 看护者 生活质量延缓疾病进展 总体症状严重程度 轻度 重度 时间 未治疗 成功治疗 GeldmacherDS etal JNutrHealthAging 2006 10 5 417 29 AD治疗的多种临床获益方式 评估获益 国外调研AD诊断程序的现状提示早期诊断和干预的必要性 deVugtME VerheyFR ProgNeurobiol 2013Nov 110 54 62 AD诊断流程复杂 易受多重因素影响 因此对于AD患者 早期诊断和干预对延缓疾病进展至关重要 AD干预不及时与临床诊断延迟或漏诊有关 临床上 有一半的AD和其他类型的痴呆患者未能得到及时的诊断1对于独自生活的患者来说 诊断延迟或漏诊现象更为普遍1 Alzheimer sAssociation AlzheimersDement 2012 8 2 131 68 彭丹涛 于普林 中华老年医学杂志2010 29 8 AD疗效不佳也与长期治疗的依从性差有关 SmallG DuboisB CurrMedResOpin 2007Nov 23 11 2705 13 依从性差是AD患者有效治疗的常见阻碍依从性差可表现为服用药量不足服药过量和滥用剂量及给药途径不正确AD依从性差的主要原因包括 遗忘 漏服 信息缺乏等 主要内容 AD的自然史与治疗现状AD的现实治疗目标尽早干预 长期治疗带来多重获益 AD患者尽早治疗可延缓疾病进展 1 彭丹涛 于普林 中华老年医学杂志2010 29 8 2 DeKoskyS AlzheimerDisAssocDisord 2003Jul Sep 17Suppl4 S99 104 我国AD患者就诊及诊断时多为中重度 其中中度患者占47 重度患者占19 1 易倍申治疗可使中重度AD患者的疾病进展的发生率降低近一半 WilkinsonD IntJGeriatrPsychiatry 2012Aug 27 8 769 76 患者MMSE 20 出现显著临床恶化的患者比例 与安慰剂相比 p 0 001 6项随机双盲安慰剂对照研究汇总分析MMSE 20中重度患者959例 安慰剂组867例分析显示 易倍申组治疗的患者出现显著临床恶化的比例安慰剂组降低近一半 显著临床恶化定义 ADAS cog下降 4分 或SIB下降 5分 伴ADCS ADL19和CIBIC plus任意的下降 易倍申治疗早期使用可使中重度AD患者的疾病进展降低超过2 3 进一步对MMSE为15 19的患者亚组分析显示 易倍申治疗可使MMSE为15 19患者的疾病进展发生率降低超过2 3 提示易倍申尽早治疗可使AD患者得到更多的临床获益 患者MMSE15 19 出现显著临床恶化的患者比例 与安慰剂相比 p 0 0003 WilkinsonD IntJGeriatrPsychiatry 2012Aug 27 8 769 76 显著临床恶化定义 ADAS cog下降 4分 或SIB下降 5分 伴ADCS ADL19和CIBIC plus任意的下降 研究表明中重度AD患者尽早治疗对于延缓疾病进展更为有效 数据显示 相比较于中重度AD患者 MMSE评分 20分 易倍申治疗能够2倍减低疾病的显著恶化 在MMSE15 19分的患者亚群中可3倍减少疾病的显著恶化 提示易倍申尽早治疗可带来更多的临床获益研究表明 易倍申不管单用还是联合ChEI均可延缓AD疾病进展 尽早治疗可使患者的临床获益最大化 WilkinsonD IntJGeriatrPsychiatry 2012Aug 27 8 769 76 HellwegR etal IntJGeriatrPsychiatry 2012Jun 27 6 651 6 事后归因分析共纳入9项双盲安慰剂对照研究 共入组分析2506名中重度AD患者结果显示 在三项联合评价指标和单项显著临床恶化指标中 易倍申组均显著优于安慰剂对照组 9项研究的荟萃分析结果进一步验证易倍申显著延缓中重度AD患者的临床进展 认知ADL总体 易倍申初治患者的认知改善显著优于ChEI治疗不佳后换药的中重度AD患者 RainerM etal JNeuralTransm 2011Aug 118 8 1255 9 澳大利亚进行的观察性上市后研究 为期4周 共纳入377中重度AD患者研究结果显示 易倍申初治患者的MMSE评分改善显著高于ChEI治疗不佳后换用易倍申的患者 与基线比 p 0 001 与换药组相比 p 0 05 RainerM etal JNeuralTransm 2011Aug 118 8 1255 9 易倍申初治患者的日常生活功能的改善显著优于ChEI治疗不佳后换药的中重度AD患者 与基线比 p 0 001 与换药组相比 p 0 05 研究结果显示 易倍申初治患者的ADL评分改善显著高于ChEI不佳后换用易倍申的患者 易倍申治疗3个月可显著改善轻中重度痴呆患者的ROSA总分 研究共入组4986名痴呆患者以基线MMSE评分将患者分为轻度 中度 重度痴呆三个亚组治疗三个月 三个亚组ROSA总分均较基线呈显著性升高易倍申对不同程度痴呆患者均有显著疗效 相对各自基线的组内比较p 0 01 分值变化百分比的组间比较p 0 001 优化易倍申 临床治疗策略 研究报告 非干预 开放 12周 自然状态下的观察性研究评估盐酸易倍申治疗中国阿尔茨海默病患者 目前MCI的治疗 MCI进展为AD的风险高 其中健忘型MCI进展为临床AD的年发生率约为10 15 1临床调查表明 美国医生在临床上通常给予MCI易倍申 AChEI及其他认知增强剂治疗2有研究显示易倍申对健忘型MCI的认知功能的改善有效3 RobertsJS Neurology 2010Aug3 75 5 425 31 WeinsteinAM etal JAmGeriatrSoc 2009Apr 57 4 686 90 PetersO etal JNutrHealthAging 2012 16 6 544 8 易倍申治疗16周显著改善轻中度AD患者的功能 胡洪涛等 中华内科杂志2006年4月第45卷第4期 入组100例很可能轻 中度AD患者 随机接受易倍申或盐酸多奈哌齐治疗16周 每4周随访1次研究结果显示 易倍申和多奈哌齐均显著改善轻 中度AD患者的认知功能 日常生活能力和人格情感障碍 且易倍申在安全性和耐受性上更具优势 治疗16周时易倍申组和多奈哌齐组相较基线时评分变化均值的组间比较 组间比较P 0 05 相较基线分数改变值 易倍申治疗24周显著改善轻中度AD患者的功能 p 0 05 ADAS cog评分 CIBIC plus评分 随机双盲安慰剂对照临床试验为期24周 共纳入403名轻中度AD患者研究结果显示 与安慰剂组相比 易倍申治疗24周显著改善轻中度AD患者的认知 总体状况和行为症状 PeskindER etal AmJGeriatrPsychiatry 2006Aug 14 8 704 15 LOCF 末次观察观察转结 易倍申治疗3年显著改善中重度AD患者的功能 两项为期24周的双盲安慰剂对照临床研究患者纳入一项延续性研究共纳入560例患者研究结果显示 易倍申治疗3年显著改善中重度AD患者的SIB和CIBIC Plus PierreN Tariot etal 45thAmericanCollegeofNeuropsychopharmacologyAnnualMeeting 2006 ChEI联合易倍申长期治疗显著改善AD患者的痴呆评分和生活质量 RountreeSD etal AlzheimersDement 2013May 9 3 338 45 一项前瞻性队列注册研究 共纳入382名AD患者研究结果显示 联合治疗组治疗4年显著改善AD患者的痴呆评分和生活质量 ChEI联合易倍申长期治疗可显著延缓AD患者进入护理院的时间 WilkinsonD IntJGeriatrPsychiatry 2012Aug 27 8 769 76 一项观察性研究纳入943例至少随访1年的AD患者研究发现 ChEI联合易倍申长期治疗显著延迟AD患者进入护理院的时间 未进入护理院的估计比例 易倍申单药长期治疗延长AD患者生存期优于多奈哌齐单药和联合治疗 LazzeroniLC etal etal JAlzheimersDis 2013Jan1 36 4 791 8 一项大样本回顾性队列研究 共纳入1255例AD男性退伍军人研究显示 接受易倍申治疗组患者的生存率显著高于多奈哌齐单药治疗组和多奈哌齐联合易倍申治疗组 易倍申单药治疗的中位生存期约为多奈哌齐的两倍 8 9年vs4 6年 易倍申延长AD患者生存期的可能原因 易倍申的神经保护作用 阻断谷氨酸水平增高导致的神经毒性 可能存在改变神经退行性病变自然进程的作用药物的安全性对患者的生存期存在影响 既往研究表明 易倍申的安全性和耐受性更好 对疾病的预后存在正向的作用 LazzeroniLC etal etal JAlzheimersDis 2013Jan1 36 4 791 8 易倍申尽早干预与长期治疗可为AD患者带来多重获益 W