HBO与肿瘤 Microsoft Word 文档.doc

高压氧对肿瘤治疗的影响 青岛大学医学院附属医院 王培嵩一、乏氧是人和动物肿瘤共有的特征实验观察表明,几乎所有的实体肿瘤中均有乏氧细胞存在, 乏氧细胞大多处于细胞动力学的G0期, 对放疗和化疗都不敏感,因而常成为肿瘤难以治愈、容易复发的重要原因。 1993年Hockel等发表了第一篇关于乏氧可能是预测肿瘤患者预后指标的文章。 之后进一步研究结果发现, 乏氧的肿瘤更容易出现局部未控,伴或不伴有远处转移,而与其进行的治疗方式无关。 Nordsmark等报道了行放射治疗的进展期头颈部鳞癌氧分压与患者预后关系,结果显示,影响放射治疗疗效的最强因素是PO2 10 mmHg组患者的无病生存率为78%, 而10 mmHg组患者仅22%, 。 Sund-fo:等认为宫颈鳞癌高转移率与乏氧有关，而与血管密度无关。 二、针对乏氧, 高压氧受到关注 乏氧是肿瘤的普遍现象,肿瘤的乏氧程度与治疗疗效有关,因此,多年来人们一直在研究克服肿瘤乏氧的方法,如应用增氧治疗、乏氧细胞增敏剂、乏氧靶向的基因治疗以及乏氧显像指导调强放射治疗等。 针对乏氧, 数十年来,学者们经过实验研究及临床应用,发现氧是简单而实用的放射增敏剂,同时又具有放射防护作用。学者们对高压氧进行了关注1、正常组织和肿瘤组织氧传递存在时间差肿瘤组织氧浓度下降慢, 而正常组织下降快。早在1989年, Vaupel等提出: 由于肿瘤组织的血管在结构和功能上与正常组织存在多种差异, 使血管系统对环境中氧浓度变化的反应从速度上比正常组织慢, 在幅度上比正常组织小。 HBO后25 m in时乏氧组织显像剂在小鼠肿瘤组织的滞留量减少, 小鼠肿瘤内的乏氧细胞减少, 氧代谢明显得到改善。随着出高压氧舱时间延长, 乏氧组织显像剂在小鼠肿瘤组织的滞留量逐渐增加, HBO 的作用逐渐下降。 KinoshitaY 等用MRI 比较了HBO治疗后荷瘤鼠正常组织和肿瘤组织内的氧含量变化, 结果表明, 治疗后肌肉内氧含量迅速下降, 并在40min 内恢复到治疗前水平, 肿瘤组织内的氧含量下降则较缓慢, 60min 后仍维持在较高水平。（常压下吸氧后肿瘤内的氧含量无明显提高）。 临床研究也证实, 头颈部鳞癌患者HBO治疗: 治疗前肿瘤组织内的平均氧分压为 8.6 5.4 mmHg。治疗中可迅速提高至 550 333 mmHg, 1033min 时达到峰值。 治疗结束时仍高达 282 196 mmHg。治疗结束后525 min 仍可维持在 138128 mmHg 的较高水平。HBO 是提高肿瘤组织氧合、降低肿瘤组织内乏氧细胞含量的有效手段, 可作为一种辐射增敏方法与放疗联合应用以提高疗效, 但两者的间隔时间是影响辐射敏感性的重要因素2、HBO与放疗联合应用的临床研究主要是针对乏氧细胞含量较高、放疗效果不佳、失败原因以局部复发为主的恶性肿瘤, Kohshi K 等比较了恶性脑胶质细胞瘤患者单纯放疗与联合治疗的效果, 联合治疗组先行HBO 治疗后1530 min 内接受放疗, 治疗结束时有 73%的患者肿瘤缩小50%以上, 而单纯放疗组仅有29% 的患者可见肿瘤缩小, 两组患者的中位生存期分别为24个月和12个月。 HafftyGB 等随机对局部晚期头颈部鳞癌患者进行了单纯放疗与放疗+HBO 联合治疗, 结果联合组的临床完全缓解率明显高于单纯放疗组，联合组的5 年局部控制率亦明显提高, 均有显著性差异,。两组的5 年生存率、远处转移率及第二肿瘤发生率则无明显差异; 尤其对于局部晚期喉癌患者, 联合治疗有更大的优势,临床完全缓解率可达87%。总10 年局部控制率为58%。总10 年生存率27%。55%的患者发音功能正常, 而且急性黏膜和皮肤反应轻微, 显示了良好的应用前景。于洪等认为可以利用肿瘤组织和正常组织对氧浓度变化所引起氧含量的变化在时间上的差异找出一时间段,吸入低浓度氧, 正常组织氧含量较快降低而氧浓度相对低, 而肿瘤组织氧含量降低较慢而氧浓度相对较高。如果在这一时间内进行放疗或化疗就有了选择性, 既最大限度地杀伤肿瘤组织, 又能保护正常组织, 减少不良反应。3、高压氧对肿瘤化疗的增敏机制： 高压氧通过产生氧自由基使DNA 肽链发生空间位置的改变, 增加对抗癌药物的敏感性, 使DNA 的肽链断裂, 可与抗癌药起协同作用。使大量G0 期细胞进入增殖期, 增加对化疗药物的敏感性。降低了肿瘤代谢酶的活性。可以使肿瘤细胞膜和血脑屏障的通透性增加, 这一理论已经得到了实验证明。使肿瘤细胞能量缺乏。李宁等对高压氧结合化疗治疗晚期乳腺癌临床疗效和不良反应的观察, 将200例晚期乳腺癌患者分为A 组和B 组, 每组各100例, A 组接受高压氧加CAF方案治疗, B组接受单纯CAF方案治疗, 均完成23周期的治疗, 通过X 线、B 超、CT 骨扫描、血常规、肝肾功能及临床检查, 并对其进行疗效和不良反应评价。 结果:A组与B 组的总缓解率有明显差异, 分别为79.00%、57.00% ( P 0. 05) 。中位生存期A 组较B 长。毒副作用都能耐受, A 组不良反应较B组轻, 重度反应A组较B组少，认为高压氧结合化疗能较好地提高治疗晚期乳腺癌疗效, 并能有效地降低化疗对机体的毒副作用, 值得临床推广应用。 4、高压氧联合光动力治疗光化学反应就需要足够的氧参与，因此，光动力治疗的效果取决于肿瘤组织内的氧及光敏剂的含量。研究显示，高压氧能增强光动力治疗食管癌患者的效果，明显缩小肿瘤体积，生存期也延长。临床实验对光动力学和HBO 联合治疗不宜手术并有支气管管腔狭窄的支气管肺癌患者的疗效进行前瞻性研究, 结果表明两者联合应用加强治疗效果, 并且迅速减轻内皮肿瘤的负荷,同时提高患者接受其他治疗的条件。HBO 可提高肿瘤组织的获氧能力, 提高光化学反应过程中的单线态氧产量,增强杀伤肿瘤效应。5、高压氧对放射性损伤的治疗肿瘤周围正常组织的放射性损伤是临床上影响放疗效果的重要限制因素, 即使在常规的放疗剂量范围内, 仍有部分患者在放疗过程中或治疗后出现可逆或不可逆的放射性损伤。发生的主要机制是电离辐射所致的动脉闭塞性内膜炎使照射区血管发生变化, 引起局部血流灌注量下降, 组织缺 氧, 从而发生皮肤、黏膜破溃及骨坏死等的可能性增加。HBO下血氧分压增加,可促进血管成纤维细胞的活力和分裂以及胶原纤维的形成,加速侧支循环的建立和使缺氧组织的血供、氧供得到改善,由此可促进放疗引起的缺血组织恢复。HBO结合营养支持、抗感染等治疗,可加速损伤黏膜的修复,并且有良好的止痛、止血效果。HBO促进血管生成和纤维组织增生 ，有杀菌、抑菌作用、提高组织DNA/RNA比例，促进缺血区组织细胞粗面内质网的形成，提高白细胞和巨噬细胞的吞噬能力HBO 治疗放疗并发症取得显著效果。 有学者报道HBO是放射后骨坏死、膀胱炎、直肠炎等的重要治疗方法之一。汪延明等观察HBO 辅助治疗放射性脑病, 治疗后HBO 组病灶体积较治疗前及对照组明显缩小；Vudiniabola 等采用HBO 治疗放射性骨髓炎,效果良好; 另有学者观察, HBO 在0.2 MPa, 60 90 min/ 次, 每天1次, 2 个疗程后,疼痛明显改善, 3 个疗程后肿胀明显消退, 6 个疗程后骨愈合,显示HBO对放射性损伤的治疗作用明显。Bui QC 等研究表明, HBO 对多种类型的晚期放射性损伤均有不同程度的治疗作用, 其中以盆腔放疗后的出血性膀胱炎、直肠炎效果最佳, 治疗后缓解率可达100%, 放射性骨损伤的缓解率则为81%; 头颈部放射性损伤治疗后也有75%的缓解率。乳腺癌术后接受根治性放疗的患者常发生患肢的慢性淋巴水肿和纤维化, 有疼痛、红斑、水肿等症状, 影响生活质量, HBO 治疗能使其症状明显缓解, 患肢质地变软。 头颈部肿瘤患者放疗后需行拔牙术或手术者, 应先予HBO 治疗, 可有效预防骨坏死的发生。放疗区域的骨移植术失败率较高, 术前宜辅助性HBO 治疗。HBO 与放疗同步应用需要前瞻性随机分组研究和密切随访加以证实。HBO 与放疗同步应用对于放射性损伤的发生有无预防作用尚不明确, 临床应用HBO 作为放疗同步辅助治疗的主要目的是提高放疗效果,因此常忽视了其对放射并发症, 尤其是晚期放射性损伤发生率及严重程度的影响, 需要前瞻性随机分组研究和密切随访加以证实。三、关于HBO 与肿瘤生物学行为的关系在创伤愈合时, 高压氧能促进成纤维细胞、上皮细胞和血管的增生, 所以人们一直存在着一种担忧: 用高压氧辅助治疗肿瘤时, 是否会促进癌细胞的生长以及肿瘤内血管的增殖？创伤愈合与肿瘤,其血管的生长有很多相似之处, 但一些与血管生成有关的因子和血管增生的终止程序却有显著的不同。缺氧状态下的癌细胞更易转移且更致命, 它们更容易突变为耐受治疗的基因型。高压氧能改善这种情况。高压氧对癌的促生长效应最先由Johson和Lanch lan在1966年提出。高压氧促肿瘤假说者认为自由基和免疫抑制等会导致肿瘤产生, 促进肿瘤生长。Vanderpuye V等报道高压氧能导致机体内自由基的形成, 自由基具有促肿瘤作用, 但并未得到公认。(应注意氧化抗氧化系统的动态变化)大多数文献报道高压氧对肿瘤的生长没有促进或者抑制的作用，甚至还有一些研究指出高压氧能抑制肿瘤的发生发展。在一些特定类型和分期的肿瘤患者中，高压氧联合辅助