药物化学消化系统药物

第五章 消化系统药物,Digestive System Agents,消化系统药物分类,抗溃疡药、助消化药、止吐药和催吐药、胃肠解痉药、泻药和止泻药、肝病辅助治疗药、胆病辅助治疗药,第一节 抗溃疡物,Anti-ulcer Agents,胃溃疡的成因图,防御因子粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制,盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤,胃酸分泌示意图,抗胃溃疡药的分类,抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物加强保护因子的药物 粘膜保护药,各类抗胃溃疡药物,一、抗酸药,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡,电镜下幽门螺杆菌,抗微生物药物,一、H2受体拮抗剂,H2-Receptor Antagonist,西咪替丁,甲氰咪呱泰胃美,发现,组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,抗组胺药物,有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,H1受体和H2受体,人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关,开始研究H2受体拮抗剂,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用,不变部分,可变部分,发现微弱作用的拮抗剂,四年研究200多个组胺衍生物发现N胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想,第一个H2受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较N胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效,动态构效关系分析,型,型,吸电子基 有利于型推电子基 有利于型,咪丁硫脲的结构分析,组胺1，4互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）,咪丁硫脲的结构分析,咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)1，4互变异构体最少两者占优势的质点各不相同,研究方向,假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强1，4互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过基的变化，增加1，4互变异构体的量,甲硫咪脲,侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5 位接上的甲基使环上电子云密度增加,甲硫咪脲证实了设想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势 体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求,甲硫咪脲,在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止,西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,甲硫咪脲西咪替丁,西咪替丁,第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市,与原有治疗方法比较,传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意,西咪替丁在商业上的成功,上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,诺贝尔奖摘录,However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.,理化性质,1，碱性2，水解性3，鉴别,碱性,pKa(HB+) 6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量,鉴别反应,胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水)含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸,体内代谢,口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70% 药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%,临床应用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能,副作用,与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失,与其它药物联用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,雷尼替丁,第二个上市的H2受体拮抗剂,结构与命名,N-甲基-N-2- 5-（二甲氨基)甲基-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐,发现,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功,发现,选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性终于得到了成功,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效,副作用,较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小,法莫替丁,含噻唑基的第三代H2受体拮抗剂,作用,比西咪替丁强30100倍，比雷尼替丁强610倍。 与其它药物的相互作用也较小。 不良反应小，无抗雄性激素的副作用，不影响肝药酶代谢。,H2受体拮抗剂的关系,西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,胃酸分泌示意图,质子泵抑制剂的特点,H+/K+-ATP酶抑制剂1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小,奥美拉唑的发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,结构与命名,(R, S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H- 苯并咪唑,结构特点,苯并咪唑,吡啶环,联结的亚磺酰基,S（-）为埃索美拉唑,理化性质,弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定 应低温避光保存,制剂,一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定,体内代谢,前药，体外无活性。活性形式为次磺酸及次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892形成二硫键。体内经P450同工酶代谢。,临床应用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,雷贝拉唑钠,omeprazole,特点,前药不仅具有质子泵抑