药动学课件

第四节 药动学,1.掌握药物在体内的过程 掌握药物跨膜转运的特点 掌握药动学的有关概念 2.熟悉影响药物体内过程的因素,转运：吸收、分布、排泄转化：代谢,药物在体内的过程（转运和转化）,一、药物的跨膜转运,药物的转运方式被动转运指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。包括简单扩散、易化扩散、滤过。主动转运指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运的过程。特殊转运（膜动转运） 胞饮、胞吐。,生物膜的结构脂质双分子层结构,两侧浓度差跨膜扩散率与 膜的面积、厚度 有关 通透性药物的脂/水分配系数愈大， 脂质层的浓度愈高，跨膜愈快 但药物仍需具有一定的水溶性 简单扩散受药物解离度影响很大 解离型 极性大、脂溶性小 难于扩散 非解离型 极性小、脂溶性大 易于扩散,1 简单扩散：药物溶于生物膜的脂质而通过生物膜。 大多数药物以此方式转运,不需要载体无饱和性无竞争性,简单扩散,顺浓度差转运,不消耗能量,药物的解离度取决于药物的pKa及体液的pH，可用公式说明对弱酸性药物 pKa=pHlogHA/A 对弱碱性药物 pKb=pHlogBH/B当pH以数学值变化时， 药物离子型与非离子型之比以指数值变化生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型易吸收,Naproxen pKa 5.0 Gastric juice PlasmapH 2.0 pH 7.4HA = 1.0 HA = 1.0 + + A- = 0.001 A- = 251 Total TotalHA + A- = 1.001 HA + A- = 252 Distribution of a acidic drug,弱酸性药物 pKa=pHlogHA/A,Morphine pKa 8.0 Small intestinal surface PlasmapH 5.3 pH 7.4BH = 1.0 BH = 1.0 + + B+ = 501 B+ = 4 Total TotalBH + B+ = 502 BH + B+ = 5 Distribution of a basic drug,弱碱性药物 pKa=pHlogBH/B, 简单扩散的规律,药物方面,机体方面,当膜两侧的pH不等时,当扩散达动态平衡后,转运规律的应用举例,弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收弱碱性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收,需要载体饱和性竞争性,2、易化扩散,顺浓度差转运,不消耗能量,3. 滤 过：filtration 小于膜孔的药物借流体静压和渗透压差通过水性通道aqueous channel 由膜一侧到另一侧的过程。,体内多数细胞的水性通道小，只允许小溶性的、分子量的药物通过：甲醇，尿素多数毛细血管上皮细胞间孔隙大，多数药物可通过；但脑内大部分毛细血管上皮细胞壁无间隙，药物不能滤过多数无机离子通过细胞的过程由跨膜电位差（Cl）或主动转运（Na，K）控制,需要载体饱和性竞争性,4、主动转运,消耗能量,逆浓度差转运,药动学药物体内过程:吸收,吸收指药物从用药部位进入血液循环的过程。,意义：药物作用的快慢和强弱与其吸收速度和程度相关,影响药物吸收的因素,（1）药物的理化性质及剂型（2）给药途径（3）吸收环境,消化道吸收口服给药，舌下给药，直肠给药肌肉注射和皮下注射给药呼吸道给药皮肤给药,不同给药途径的吸收速度排序：静脉、吸入、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤,口腔,胃,肠,直肠,血液循环,肝脏,首关消除,舌下含化、口服（per os, po）、直肠给药,消化道,首过效应,舌下口腔粘膜 (硝酸甘油，异丙)直肠粘膜血流丰富， 吸收快可经中、下痔静脉入下腔静脉但中、上痔静脉有交通支直肠给药约50%可绕过肝脏,定义：药物通过血液循环向组织器官转运的过程特点：不均匀影响因素：血浆蛋白结合、药物的理化性质和体液的pH、与组织蛋白的亲和力、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）,药动学药物体内过程:分布,1.血浆蛋白结合,D D+P DP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.,两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：保泰松 + 双香豆素 出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒,华法林：抗凝血药 结合99% 游离1%华法林保泰松 结合98% 游离2%,2、药物的理化性质和体液pH 胞内pH7,胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多 中毒时，碱化血液及尿液，弱酸性药从脑血，再肾排出,3、组织的亲和力 某些药对组织有特殊亲和力 碘-甲状腺；钙-骨,4、局部器官血流量,以肝、肾、脑，心血流量多IV 硫贲妥钠：（再分布） 先到血量多、类脂质高的脑，迅速 麻醉（起效快） 后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）,5.体内屏障,（1）血脑屏障：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。大多数药物难以通过，只有脂溶性大、分子量较小及少数水溶性药物可通过此屏障。（2）胎盘屏障：将母体与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，但其通透性与一般毛细血管无异，几乎所有的药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，故孕妇用药要谨慎。,药动学药物体内过程:代谢,生物转化指药物在体内发生化学结构的改变。也称为药物代谢（Drug metabolism)。生物转化与排泄统称为消除。生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。主要氧化酶为细胞色素P-450酶系。其特点是专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。,肝药酶诱导和抑制,肝药酶诱导剂：能使肝药酶活性增加的药物。如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平。 导致结果：、自身诱导，产生耐受性。、加速其它药物代谢、药效下降。 举例：华法林与苯妥英钠合用，抗凝作用减弱。肝药酶抑制剂：使肝药酶活性降低的药物。如氯霉素、异烟肼 。 导致结果：代谢减慢，血浓上升甚至中毒。 举例：苯妥英钠与氯霉素合用，可使苯妥英钠血浓升高，造成中毒。,生物转化,药物在体内转化的两个步骤：药物经生物转化后，其结局如下：灭活，形成活性代谢物，产生毒性代谢物。,药动学药物体内过程：排泄,排泄是指药物及其代谢物被排出体外的过程。,分布血药浓度 生物转化 消 排泄 除,主要排泄器官： (1) 肾：药物经肾排泄的方式： 1/ 药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排泄 (碱化尿液加速巴比妥类酸性药物的排泄) 2/ 药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管， 属主动转运，转运能力受限，有竞争性抑制 (用丙磺舒抑制青霉素分泌,增加后者浓度),(2) 胆汁排泄： 1/ 抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染 2/ 肝肠循环(hepatoenteral circulation)使药物作用时间延长 (3) 其它排泄途经： 唾液、肺、汗腺、毛发排泄等。,Feces excretion,高极性代谢产物,肝肠循环:药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解,经门静脉重吸收入血液循环.肝肠循环的结果使药效延长,易蓄积中毒,在酸性尿液中弱酸性药物：A、解离多，再吸收多，排泄慢 B、解离少，再吸收多，排泄慢C、解离多，再吸收多，排泄快 D、解离多，再吸收少，排泄快,1.单次给药的药-时曲线潜伏期反应吸收和分布过程 药峰浓度(Cmax)药后达到的最高浓度，与剂量成正比达峰时间(Tmax)用药后达到最高浓度的时间持续期持续有效的时间。与吸收和消除速率有关残留期药物降到有效浓度以下至完全消除。,三、 血药浓度的动态变化,药时曲线,2、给药途径与药时曲线,西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;生物利用度F =,二、常用动力学参数1.生物利用度F：药物吸收进入体循环的速度和程度,药物的制剂质量给药途径,口服制剂AUC绝对F x1OO% 静注制剂AUC,被测制剂AUC相对F x1OO% 参比制剂AUC,2.血浆半衰期t1/2：指血浆药物浓度下降一半所需要的时间半衰期的意义：(1)确定给药时间间隔(2)作为药物分类的依据(3)预测药物从体内消除所需要的时间(4) 预测达到稳态血药浓度的时间,药物消除动力学规律,dC/dt=keCn n = 0: 零级动力学（少数药物） n = 1: 一级动力学（多数药物） Ke 为一级 (或零级) 消除速率常数。,1.一级动力学消除：每一定时间内按一恒定比例进行消除（恒比消除）特点：a、对数坐标上的药时曲线为直线b、消除速率与血浓成正比。即 dC/dt=-keCc、1/2固定不变。（t1/2=0.693/ke)绝大多数药物按此规律消除,2.零级动力学：指每一定时间内药物按一恒定的量进行消除（恒量消除）特点：a、普通坐标上的时量曲线为直线， 斜率为Keb、消除速度与C无关，恒量消除c、t1/2随C下降而缩短发生于极少数药物或体内药量相对过高时,单剂量给药（剂量A）, t1/2数 体内药物的量 0 100%A 1 50%A 2 25%A 3 12.5%A 4 6.3%A 5 3.2%A幻灯片 6 6 1.6%A 约经4 5个1/2体内药物基本消失,3.表观分布容积Vd：指药物吸收达到平衡或稳态是应占有的体液容积 体内总药量（A）（mg） Vd = 血药浓度（c）（mg/L）Vd 不是药物在体内的实际容积,三、连续多次给药的稳态浓度,每隔一个t1/2 给一次药A t1/2数 1 50% 50% 2 25% 50% 75% 3 12.5% 25% 50% 87.5% 4 6.3% 12.5% 25% 50% 93.8% 5 3.2% 6.3% 12.5% 25% 50% 97% 6 1.6% 3.2% 6.3% 12.5% 25% 98.6%约经4 5个t1/2达到稳定浓度(Css),连续恒速给药,Css, 稳态血药浓度,约需5个t1/2达到Css临床意义负荷量, DL:可立即达到有效C的药量维持量, Dm: 用于维持有效Css的药量 当= t1/2时， DL= 2Dm,恒量给药，经过个t1/2血药浓度可达稳态浓度（ss）。增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达ss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。,等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。等量等间