10 26 糖尿病及其并发症的生化机制ppt课件

1 专题论述 1 糖尿病及其并发症的生化机制2 肥胖症与动脉硬化的分子机制3 肝性脑病发病的生化学说4 AD 病的发生与发展5 肿瘤生化与分子生物学 2 参考书籍 1 美 T M 德夫林编 王红阳译 生物化学基础理论与临床 北京科学出版社 20082 周新主编 临床生物化学与检验 人民卫生出版社 20073 贾弘禔主编 生物化学 供8年制及7年制临床医学专业使用教材 人民卫生出版社 20084 Litwack G HumanBiochemistryandDisease 影印本 北京科学出版社 2008 3 糖尿病及其并发症的生化机制 4 据国际糖尿病联盟 IDF 统计报道 2011年中国糖尿病患病人数已高达9000万人 据世界第一 中国的医疗费用中 约有13 用于治疗糖尿病 费用高达1734亿 5 糖尿病是以糖代谢紊乱为特征 还累及脂肪和蛋白质代谢紊乱的常见病 多发病 同时也可能会出现不同程度的水 盐以或酸碱平衡紊乱 主要原因 胰岛素的绝对不足或相对不足如出现胰岛素降低或胰高血糖素增高的双激素紊乱 6 其他可能原因 胰岛素受体减少胰岛素受体敏感性下降 两者亲和力下降受体后信号转导异常胰岛素抵抗 7 本专题主要讨论 糖尿病的生化机制 糖尿病主要并发症的生化机制 糖尿病的主要诊断指标 糖尿病的主要治疗药物 糖尿病的预防 8 第一节糖尿病的生化机制 9 如果糖尿病患者出现 胰岛素分泌不足 胰高血糖素分泌增多的双激素紊乱 糖 脂 蛋白质代谢变化如何 10 一 胰岛素对物质代谢的调节作用 一 胰岛素对糖代谢的影响 减少糖的来源 增加糖的去路 降低血糖水平 抑制肝和肌肉组织中的糖原磷酸化酶 抑制糖原分解抑制糖异生中的4个关键酶活性 抑制糖异生 减少糖的来源 11 促进肌肉 脂肪细胞膜上的GLUT4活性 外周组织对糖的摄取2 促进肌肉和肝组织糖原合酶活性 糖原合成3 诱导肝细胞葡糖激酶 GK 的基因表达 肝对糖的氧化分解4 促进脂肪细胞的PFK 1 PyK HK活性 使葡萄糖分解为乙酰CoA 甘油 3 磷酸增多 合成三酰甘油 增加糖的去路 12 二 胰岛素对脂肪代谢的影响促进葡糖 6 磷酸脱氢酶蛋白的合成 促进戊糖磷酸途径 产生NADPH H 2 诱导乙酰CoA羧化酶 脂肪酸合成酶 NADP 苹果酸酶蛋白的基因表达 促进脂肪酸乃至三酰甘油的合成 促进脂肪储存 13 3 抑制激素敏感性脂肪酶活性 减少脂肪动员4 促进脂蛋白脂酶 LPL 的合成 促进血浆对CM及VLDL的廓清作用 降低血脂水平 胰岛素调节脂肪代谢的总结果 促进脂肪储存 减少脂肪动员 降低血脂 14 三 胰岛素对蛋白质代谢的作用促进肌肉组织对支链氨基酸的摄取 促进肌组织合成蛋白质2 抑制肌细胞内支链氨基酸的氧化 15 二 胰岛素缺乏所致的物质代谢紊乱 16 血糖 葡萄糖利用 葡萄糖生成 肌肉 脂肪组织GLUT4活性 对葡萄糖的摄入 PFK 1 PyK HK 丙酮酸脱氢酶系 柠檬酸合酶 糖原合成 糖原合酶 糖原磷酸化酶 葡糖 6 磷酸酶 糖异生过程中的4个关键酶 一 胰岛素缺乏致糖代谢紊乱 17 二 胰岛素缺乏致脂类代谢紊乱 脂肪合成 脂肪动员 高脂蛋白血症 CM VLDL LDL 胰岛素 糖分解产生乙酰CoA和甘油 3 磷酸 胰岛素 抗脂解作用 脂肪动员 FA进入肝内生酮 易导致酮血症脂肪动员 FA和甘油进入肝脏 合成脂肪 VLDL合成 VLDL释放入血 高VLDL血症 胰岛素 LPL 血浆对CM和VLDL廓清作用 胰岛素 TCAC 乙酰CoA分解 生成胆固醇 血浆胆固醇 18 三 胰岛素缺乏致蛋白质代谢紊乱 肌肉内蛋白质合成 支链氨基酸分解 造成负氮平衡 体重减轻 生长迟缓 支链氨基酸氧化脱氨 丙氨酸生成 进入肝脏进行糖异生 生酮氨基酸 Leu ILeu 进入肝内生酮 19 胰岛素信号转导途径 敲除基因 高脂 高糖饮食 中药 20 Glc T4 肌肉 脂肪细胞摄取GPFK2 FBP2 促进葡萄糖分解GSK3 GS 糖原合成 RS6K 促进Pr合成 G Pr FA P 胰岛素信号转导途径的作用 胰岛素 IR IRS1 PI3K PDK PKB AKT 调节血糖水平 血糖 PKB AKT PKC 21 三 胰高血糖素增高对物质代谢的影响 一 胰高血糖素对糖代谢的影响 血糖 cAMP PKA途径 糖原磷酸化酶磷酸化而活化糖原合酶磷酸化而抑制 促进糖原分解抑制糖原合成 胰高血糖素 诱导糖异生关键酶活性抑制糖氧化关键酶活性 促进糖异生抑制糖氧化 膜受体 22 二 胰高血糖素对脂代谢的影响 cAMP PKA途径 膜受体 血浆三酰甘油水平降低 激素敏感性脂肪酶活性 脂肪动员 FFA 利于进入肝内生酮 同时降低肝内三酰甘油的生成及其释放 胰高血糖素 23 三 胰高血糖素对蛋白质代谢的影响 胰高血糖素 作用于肝细胞 使cAMP 摄取生糖氨基酸 出现低氨基酸血症 肝溶酶体释放水解酶 蛋白质分解 氨基酸进入糖异生 24 25 四 水盐代谢和酸碱平衡紊乱 26 1 患者失Na 失水 血浆渗透压 无明显口渴感 2 血Na 醛固酮分泌 肾对Na 重吸收 尿中无NaCl 尿液比重 3 ADH分泌 肾对水重吸收 早期 尿量 4 血浆渗透压 细胞间液显著 血容量 血压 循环衰竭 5 细胞间液显著 皮肤松弛 眼窝下陷 6 血容量 血压 后期 ADH分泌 少尿 无尿 酸碱平衡紊乱 大量酮体随尿排出 伴随过多钠离子丢失 如果治疗措施不当 引起低渗性脱水 伴有下列症状变化 27 机体可以启动血液缓冲体系 肺的呼吸和肾脏的排泄与重吸收等三大机制进行代偿 过程如下 1 血液 乙酰乙酸 NaHCO3 乙酰乙酸 Na H2CO32 肺 pH H 呼吸中枢兴奋呼吸加深加快 CO2呼出 血浆 H2CO3 3 肾 泌H 泌NH3 NaHCO3重吸收 固定酸排出 尿液酸度 NH4 排出 经上述代偿 NaHCO3 H2CO3 20 1 pH 正常 称代偿性代谢性酸中毒 NaHCO3 H2CO3 20 1 血浆pH 称失代偿性代谢性酸中毒 严重糖尿病患者 并发酮症酸中毒 代谢性酸中毒 28 五 胰岛素抵抗 IR IR是指机体对正常浓度胰岛素的生物反应性降低的现象 2型糖尿病约有90 存在IR 1 胰岛 细胞产生的胰岛素 结构发生异常 2 胰岛素原转变为胰岛素不完全 3 血中可能存在胰岛素抗体 1型糖尿病 检出率70 80 4 胰岛素受体抗体 使I与R的亲和力下降 5 对抗胰岛素的激素分泌过多 内分泌失调 6 周围靶组织胰岛素受体缺陷 对胰岛素不应答 7 胰岛素受体后信号转导蛋白发生异常 29 在IR状态下 为了维持血糖稳定 迫使胰岛 细胞分泌更多的胰岛素进行代偿 导致血中胰岛素增高 并逐渐加重 直至产生高胰岛素血症 引发一系列代谢紊乱 30 IR使糖的氧化利用发生障碍 血糖增高并逐渐加重 高血糖进一步刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 患者的胰岛 细胞负荷加重 功能减退 甚至产生耗竭 由于IR严重干扰了胰岛 细胞的分泌 导致胰岛 细胞功能逐渐减退 不能产生足量的胰岛素 早期表现为胰岛素相对不足 后期胰岛素绝对不足 31 2型糖尿病患者 血浆胰岛素水平 从正常 稍高 增高 血浆葡萄糖 从正常 稍高 高血糖 高胰岛素 高血糖逐渐加重 增加了并发微血管和大血管病变的风险 32 六 其他原因1 遗传因素1型糖尿病患者 大多可表达某些组织相容性抗原 如HLA DR3 HLA DR4 HLA进一步侵袭 损害胰腺组织 使胰岛素分泌不足 2型糖尿病病因复杂 可能存在遗传易感性 易受环境因素影响 易感基因 环境因素 不良生活习惯 这类糖尿病的发生与年龄 肥胖 慢性炎症 缺乏体育锻炼 活动量过少等环境因素有关 33 2 肥胖极大多数2型糖尿病与自身免疫性疾病无关 但是肥胖 超重可能是引起2型糖尿病的重要原因 尤其肥胖 超重10 以上者 如果再长期进食过多 高血糖刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 高胰岛素血症 引起靶细胞胰岛素受体数下调 对胰岛素反应性下降 细胞利用葡萄糖能力下降 导致高血糖 高血糖进一步刺激胰岛分泌胰岛素 导致高胰岛素血症 长期下去 导致胰岛 超负荷 最后导致胰岛功能耗竭 34 3 病毒感染有些糖尿病是病毒感染后引起的 病毒直接或间接地损伤胰岛组织 影响其正常释放胰岛素 引起胰岛素缺乏 实验发现科萨奇B4病毒感染可引起糖尿病 临床上也发现糖尿病病人血清中科萨奇B4抗体浓度较高 4 继发于其他疾病如肝 肾功能异常等 35 第二节糖尿病主要并发症的生化机制 36 一 糖尿病酮症酸中毒昏迷常见于1型糖尿病伴有感染 手术 外伤等应激时 或各种拮抗胰岛素的激素分泌增加时 患者胰岛素严重不足 物质代谢紊乱 累及脂类代谢 脂肪分解加速 生成大量脂肪酸 大量脂肪酸进入肝脏氧化 产生酮体增多 进入血液超过肝外组织利用能力 导致高酮血症和酮尿症 酮体为酸性物质 当血酮体 5mmol L 血pH 7 35 病情严重可导致糖尿病酮症酸中毒昏迷 37 二 糖尿病乳酸酸中毒昏迷原因 1 胰岛素不足 糖的氧化作用 丙酮酸大量还原为乳酸 导致乳酸过度积聚2 合并血管病变时 糖化血红蛋白 携氧能力 导致局部缺氧而引起乳酸生成 3 肝肾功能异常引起乳酸分解转化 排泄 均易导致乳酸酸中毒 38 三 糖尿病非酮症高渗性昏迷多见于60岁以上2型糖尿病 少数为1型糖尿病患者 糖尿病时 脑细胞中的葡萄糖含量随血糖浓度上升而增加 高浓度葡萄糖 经醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化 转化为山梨醇和果糖 使山梨醇和果糖在脑内过多积聚 山梨醇和果糖不能被脑细胞利用 又不易溢出脑细胞 造成脑细胞内高渗 累及脱水时 出现非酮症高渗性昏迷 这类昏迷引起的死亡率高于酮症酸中毒 39 四 对血管的危害长期高血糖 易使蛋白质发生非酶促糖基化反应 生成糖化蛋白质 进一步结合 交联 形成高级糖化终末产物 AGEs 高血糖 高血脂 血液黏度 逐渐形成血栓 AGE生成 氧化损伤加剧 大量AGE LPO MDA附着在血管壁 血管壁增厚 弹性变弱 内腔变窄 管壁变脆 血流不畅 甚至阻塞 血管病变 可使整体器官血氧供应出现问题 40 血氧供应不足出在哪里 那里就出现相应的并发症 一 微血管病变 肾 视网膜 脑 手脚 1 肾微血管病变 肾小球硬化 糖尿病肾病1 糖尿病肾病 肾功能衰竭发生率提高17倍 毒素不能排出 越积越多 最终危及生命2 1型糖尿病发生肾功能不全者约有30 40 3 2型糖尿病出现蛋白尿达10 25 病程时间越长越高 期起 出现蛋白尿和浮肿 对肾的损伤呈不可逆 肾功能衰竭是肾透析的主因 5 10 可因肾损伤而致死 41 2 眼底毛细血管堵塞 视网膜病变1 晶状体蛋白变性 引起白内障即使手术摘除白内障 也容易复发 2 失明发生率是非糖尿病的25倍 3 脑血管病变脑部血流不畅 脑梗塞 中风等 约有15 可能由于缺血性脑血管病变而致死 4 手脚微循环不畅 四肢冰冷 麻木 42 1 心血管病变 由于心脏周围的主动脉血流不畅 冠心病 2 3倍 常有心脏扩大 心力衰竭 心律失常 心绞痛 心肌梗塞等 50 发生缺血性心脏病 是2型糖尿病致死的重要原因 2 易感染 高血糖 高血凝 细菌易生长 繁殖 容易被感染 泌尿道感染 呼吸道感染 皮肤感染等 二 大血管病变 50 70 型糖尿病死亡的重要原因是由于大血管病变引起 出现下列症状 43 3 糖尿病足 糖尿病患者因血管和末梢神经病变 下肢供血不足 加之细菌感染 引起足部疼痛 溃疡 肢端坏疽等病变 成为糖尿病足 严重发展使下肢动脉硬化 闭塞 是成人截肢的重要原因 50 造成终身残废 44 五 对神经系统的危害山梨醇和果糖在脑内过多堆积 血液黏度 血流不畅 神经细胞得不到充足的氧供 造成神经细胞营养不良而出现障碍 引发末梢神经炎 四肢自发性疼痛 麻木感 感觉减退等 植物神经紊乱等神经系统病变 表现为腹泻 便秘 尿潴留 阳痿等 山梨醇可使神经纤维内的渗透压升高 吸水而引起髓鞘损害 从而影响神经传导 出现糖尿病周围神经炎 45 六 对免疫系统的危害易受感染 抗感染力下降 糖尿病患者的高糖 高粘状态 有利于细菌在体内生长繁殖 同时高血糖状态也抑制白细胞吞噬细菌的能力 使免疫球蛋白和补体的生成能力下降 病人的抗感染能力下降 常见的有泌尿道感染 呼吸道感染 皮肤感染等 46 第三节糖尿病的诊断指标 47 糖尿病的典型症状 多食 多饮 多尿 无原因体重减轻 1 随机血糖 11 1mmol L 或200mg dl 2 空腹血糖 FPG 7 0mmol L 或126mg dl 3 口服葡萄糖耐量 OGTT 2h血糖 2h PG 11 1mmol L 或200mg dl 以上3种方法都可以单独用来诊断糖尿病 其中任何一种出现阳性结果时 必须进一步用其中任意一种方法进行复查 确诊 48 4 C肽检测比胰岛素检测更能反映胰岛 细胞功能5 糖化血红蛋白 GHb 检测GHb形成不可逆 与血糖平均浓度有关 可评估血糖控制情况 慢性并发症 还可通过尿蛋白 尿素 肌酐 血脂水平等指标加以监测 49 第四节糖尿病治疗药物 50 常用下列西药 一 磺酰脲类药 SU 这类药有优降糖 美吡哒 迪沙片 达美康等多种类型 美吡哒作用 作用于胰岛 细胞SU R 通过关闭K ATP通道 刺激胰岛素分泌 短期降糖作用强 主要以降低空腹血糖为主 缺点 易引起低血糖 对1型糖尿病患者无效 51 二 双胍类药物这类药物品种以二甲双胍片 降糖灵 美迪康 君力达 格华止为代表 主要作用 有胰岛素的增敏作用 增加外周组织对G摄取 抑制糖异生 减少肝对G的输出 减少肠道对G的吸收 适合肥胖糖尿病 是2型糖尿病人的首选药物 副作用 乳酸 胃肠道反应 肝肾损害等 52 三 葡萄糖苷酶抑制剂以拜糖平 倍欣片为代表 主要作用 阻止小肠对葡萄糖的消化 吸收 以降低餐后血糖为主 建议 肝