(优质课件)糖尿病痛性神经病变

糖尿病痛性神经病变PainfulDiabeticNeuropathy 糖尿病神经病变流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的治疗 目录 PDNP的流行病学特点 周围神经病变是最常见的DM慢性并发症 约30 50 16 26 的DM发生PDNP 占DNP的40 50 PDN unreported 12 5 untreated 39 U K的调查 英国住院患者中 44 的70 79岁的DN病程15 20年的DM患者 约50 发生PDNP仅65 的患者接受治疗其中77 神经痛持续5年以上 23 至少持续1年后缓解 DaousiC etal DiabetMed2004 21 976 982 Boulton A J etal DiabetesCare28 956 962 2005 评估美国神经性疼痛的发病率 27亿人接受调查 AdaptedfromBennettGJ HospPract 1998 33 95 114 1 SchifittoGetal Neurology 2002 58 1764 1768 NGTIFGIGTDiabetes 糖尿病及糖尿病前期神经痛的患病率 MONICA KORAAugsburgSurveysS2 S3 NGT normalglucosetoleranceIFG impairedfastingglucoseIGT impairedglucosetolerance MNSI 2andpaininthedistallowerlimbs Ziegleretal PainMed2009 10 393 400 ZhangBetal ZhongguoYiXueKeXueYuanXueBao 2002 24 452 456 0 10 20 30 40 50 60 并发症 百分比 31 5 39 7 51 1 41 8 9 3 17 3 25 1 下肢血管病变 视网膜病变 糖尿病肾病 糖尿病神经病变 高血压 冠心病 心血管疾病 针对中国2型糖尿病患者并发症统计的回顾性研究1991 2000年 中国糖尿病患者并发症的发病率高 N 3469 80 以上的具有周围神经病变并发症的患者 正经受着神经痛的折磨 糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的治疗 目录 糖尿病神经病变的发病机制 遗传因素 神经缺氧 缺血 氧化应激 多元醇旁路过度活跃 晚期糖化终末产物增加 AGE AGER NFkB 亚麻酸缺乏 蛋白激酶C 特别是 对碘氧基苯甲醚增加 NGF障碍 异常的免疫机制 炎症反应 综合机制假说 PDN的疼痛机制 DPN的机制也参与PDN的发生根据基础研究推测 传导疼痛的有髓纤维 A delta 和无髓纤维C C纤维 受损或再生时可产生自发性神经冲动高血糖本身能够增加疼痛感受 脊髓背角神经元兴奋性过高和自发性活动过强 丫一氨基丁酸 GABA 在疼痛的脊髓调制中主要是抑制性神经递质 PDZ蛋白能调节G蛋白偶联受体 GPRC 信号传导特性 与神经病理性疼痛的产生和弱化5一HT的作用相关 糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的治疗 目录 PDN的诊断 DPN 疼痛的病史回顾疼痛的评价 严重程度 频率 量化生活质量 精神情绪评价排除其它神经疼的病因 症状性诊断 神经痛的描述和常见术语 患者对疼痛的常见表述 电击样 烧灼样 发冷感 针扎样 麻刺感和发痒感疼痛术语感觉倒错 Allodynia 对正常情况下不能诱发疼痛的刺激产生的疼痛反应痛觉缺失 Analgesia 对正常情况下导致疼痛的刺激无反应痛觉过敏 Hyperesthesia 对正常情况下导致疼痛的刺激产生疼痛反应的增强对刺激的敏感度增加 除外特殊感觉痛觉过度 Hyperpathia 一种以对刺激特别是重复刺激有异常疼痛反应为特征的综合征 伴有阈值的增加痛觉迟钝 Hypoalgesia 对正常情况下导致疼痛的刺激疼痛反应的下降感觉迟钝 Hypoesthesia 对刺激的敏感度下降 除外特殊感觉dysethesias 不愉快的异常感觉 和paresthesias 异常感觉 并非不愉快 痒感 麻木 麻刺感和针尖感 神经痛患者评价 起病及病程部位及分布性质强度加重 缓解因素伴随症状 体征相关因素情绪 情感困扰功能性活动 如睡眠 对治疗的反应 糖尿病痛性神经病变的生理和心理症状 生理症状 持续疼痛 烧灼和瘙痒复发性的严重针刺样或切割样疼痛轻触摸的疼痛反应痛觉过敏感觉过敏 对触摸过度反应 感觉和 或睡眠异常 心理症状 失眠或思睡焦虑 抑郁厌食 体重下降性欲减退自杀倾向生活质量下降 糖尿病痛性神经病变表现 急性痛性神经病变 持续时间在3 6个月内 包括胰岛素神经炎综合征 慢性痛性神经病变 持续3 6个月以上细纤维神经病变粗纤维神经病变 急性痛性神经病变 AcutePainfulNeuropathy insulinneuritis 胰岛素 磺脲类 治疗后 自限糖尿病早期感觉异常和疼痛 细纤维病变 夜间加剧 足部比手多见疼痛的表现和程度异质性明显 严重的自发疼痛严重时可致残 对疼痛的描述可以有烧灼 针刺 尖锐疼等 伴随疼痛还有感觉异常和感觉扭曲 麻木 针刺 冷感 糖尿病性神经恶液质 严重抑郁和体重下降 男性多见 可发生糖尿病的任何阶段 自限性 对简单的对症治疗反应好急性痛性神经病变需要通过排除其他多种急性痛性细纤维神经病变而诊断 急性痛性神经病变 AcutePainfulNeuropathy 慢性痛性神经病变 ChronicPainfulNeuropathy 发生比较晚 持续时间长 衰弱症状从感觉伤失到发生自发疼痛 往往同时存在 且疼痛消失并不是症状改善而可能是神经元损伤神经痛 自发性疼痛 刺激依赖性疼痛和刺激诱发疼痛常导致对麻醉药和止痛药耐受 甚至成瘾对各种治疗抵抗 细纤维神经病变 Small FiberNeuropathies C纤维性疼痛烧灼或刀刺性痛 疼痛比较表浅触觉疼 非疼痛刺激引起 痛觉过敏感觉异常感觉迟钝痛觉和温度觉伤失内脏痛觉伤失自主神经功能异常 出汗 皮肤干等 粗纤维神经病变 Large FiberNeuropathies 粗纤维支配 运动功能 震动觉 位置觉 温度觉感觉和 或运动神经病变深部 咬 痛震动觉 位置觉伤失深腱反射伤失足部发热 hotfoot 肢体无力症状比较轻微 包括麻木 踏棉花感等发生 Charcotfoot 危险增加 疼痛评分及问卷量表 LANSS疼痛评分麦 吉疼痛问卷视觉模拟及口头描述评分神经病变疼痛评分神经病变总体症状评分Dyck s神经病分级 糖尿病神经病变评分量表和生活质量量表 糖尿病神经病变评分量表下肢神经损害评分 NIS LL 密西根神经病变筛选表 MNSI 密西根糖尿病性周围神经病评分 MDNS 神经系统症状评分 NSS 生活质量量表QoL qualityoflifemeasures 神经病变患者生活质量 NeuroQoL 诺汉丁健康概况TheNottinghamHealthProfileTheauditofdiabetesdependentqualityoflifequestionnaire ADDQoL TheProblemAreaDiabetesScale 疼痛强度评估 直观模拟量表 鉴别诊断 创伤性疼痛非糖尿病原因的神经痛继发于肿瘤浸润的神经病中毒 e g 酒精 感染 疱疹后疼痛 HIV感觉神经病医源性 乳腺切除术后疼痛 药物相关 如化疗 其它综合征 幻肢痛 三叉神经痛 中枢性神经痛综合征 中枢性卒中后疼痛综合征 多发性硬化疼痛 帕金森病疼痛 脊髓损伤疼痛 糖尿病神经病变的分类及流行病学糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的治疗 目录 糖尿病痛性神经病变的治疗 代谢控制和危险因素干预是糖尿病神经病变治疗的基石基于神经病变发病机制的治疗症状治疗 神经痛的治疗危险因子和并发症的干预和治疗 强化治疗对神经病变发生 发展的影响 benefit noeffect onlyn 217patientsavailableafter15yearsoutofn 3 836atbaseline SignificantdifferencebetweenSTandITforVPTonthehandbutnotfoot onlyNCVintheupperbutnotlowerlimbsavailable effectsofACEinhibitors antioxidants andstatinsnotdiscerniblefromthoseofglycemiccontrol increasedmortalityonintensivetreatment ST 标准治疗 IT 强化治疗 NCV 神经传导速度 VPT 振动觉阈值 HRV 心率变异 27 神经病变事件的危险因素 NewEnglJMed2005 352 341 350 n 1101 1型糖尿病患者 无冠心病及视网膜病变 高血压 BMI 吸烟 HbA1c HbA1c的变化 糖尿病病程 甘油三酯 总胆固醇 危险比 2型糖尿病患者的慢性并发症及多因素干预 NEnglJMed2003 348 383 393 针对神经病变发病机制的治疗 醛糖还原酶抑制剂 ARIs 抗氧化剂 依达拉奉 Edaravone 硫辛酸 ALA PKC抑制剂 亚麻酸 g LinolenicAcid 改善神经缺血 缺氧状态神经营养因子 neurotrophicfactors 神经内分泌调节药物 神经妥乐平 激素 醛糖还原酶抑制剂 托瑞司他 Tolrestat zenarestat fidarestat epalrestat机制 减少山梨醇和果糖蓄积减轻氧化应激证据 小样本研究tolrestat zenarestat改善症状fidarestat 耐受性好Eparlestat 在日本和中国应用无证据支持其应用 硫辛酸治疗DPN的作用机制 UmaSinghandIshwarlalJialal Alpha lipoicacidsupplementationanddiabetes NutrRev 2008 66 11 646 57 章晓燕等 硫辛酸与糖尿病周围神经病变 国外医学内分泌血分册 2005 25 4 262 4 硫辛酸 硫辛酸改善DPN症状和体征 ZieglerD etal TreatmentofSymptomaticDiabeticPolyneuropathyWiththeAntioxidant LipoicAcid aMeta Analysis DiabetMed2004 21 2 114 121 硫辛酸改善神经功能 ReljanovicM etal Treatmentofdiabeticpolyneuropathywiththeantioxidantthiocticacid lipoicacid atwoyearmulticenterrandomizeddouble blindplacebo controlledtrial ALADINII AlphaLipoicAcidinDiabeticNeuropathy FreeRadicRes 1999 31 3 171 179 改善神经髓鞘脱失 提高神经传导速度 改善神经轴索变性 提高神经动作电位波幅 PKC抑制剂 鲁伯斯塔 鲁伯斯塔 ruboxistaurinmesylate 抑制PKC FDA批准用于治疗中到重度非增殖性糖尿病视网膜病变在糖尿病肾病治疗的适应症 上市注册试验症状性PDN RCT研究结果 disappointed 亚麻酸 Linolenicacid 与PDN 多中心 随机 双盲 平行组 1年111例 GLA480mg dayvs安慰剂上下肢MNCV SNAP CMAP 冷热阈值 感觉 腱反射 及肌肉力量的标准测试1年后所有16项参数均显著改善 代谢控制好的有效性更佳结论 GLA能显著改善DPN的症状和电生理参数 DiabetesCare 1993Jan 16 1 8 15 改善神经缺血 缺氧状态 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 介导内皮来源舒张因子 EDRF 的释放和血管内皮依赖的血管舒张证实可以提高轻微神经病变的电生理评估 非RCT研究 群多普利提高排神经运动纤维NCV M波波幅和F波潜伏短效扩血管剂isosorbidedinitrate 改善糖尿病神经痛症状前列腺素E PGE 扩张血管 减低血液粘稠度 抗血小板聚集 对受损神经功能的恢复也有促进作用西洛他唑 消心痛喷雾治疗慢性糖尿病痛性神经病变 DiabetesCare25 1699 1703 2002 随机 双盲 安慰剂对照 交叉设计 n 22 Adouble blindplacebo controlledcross overstudy 改善神经营养及促进神经生长 维生素B12 甲钴胺Benfotiamine 脂溶性维生素B1rhNGF 于PDN患者神经轴索的修复和再生胰岛素样生长因子 IGF 1 神经营养因子一3 NT 3 人肝细胞生长因子 HGF rhNGF在糖尿病多发神经病变患者中的有效性及安全性 JAMA 2000 284 2215 2221 研究参与者 2380例患者入选 1019例随机分组 安慰剂组515例 rhNGF组504例 54例患者未完成研究 20例不良事件34例其他原因 86例患者未完成研究 48例不良事件38例其他原因 461例完成研究 418例完成研究 442例可用病例 394例可用病例 对所有随机患者的NIS LL进行范畴分析 JAMA 2000 284 2215 2221 NIS LL变化 改善 未变 加重 P值 患者例数N 安慰剂 25 对于没有完成实验的患者 采用最后一次有效的下肢神经损害评分 NIS LL rhNGF可能会与人类神经生长因子再次结合 P值是实验结束后通过对各组患者数据调整后用CMH方法对rhNGF组与安慰剂组进行比较得出的 JAMA 2000 284 2215 2221 日常生活能力 生活质量 强度评分 感觉症状 感觉评分 神经妥乐平对痛性糖尿病神经病变的治疗作用 神经妥乐平对2型糖尿病神经损害的自发性疼痛有较好的疗效 对冷 热 振动感觉恢复有一定的作用 对NCV没有影响 汤正义等 中国新药与临床杂志 2005 24 4 307 基于糖尿病神经病变可能的发病机制的治疗 异常 多羟基化合物通路 化合物 治疗目标 随机临床试验状况 肌醇 亚麻酸合成 氧化应激 神经缺氧 蛋白激酶C C肽 神经营养作用 长链脂肪酸代谢 非酶糖基化 醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 索比尼尔 托瑞司他 泊那司他 唑泊司他 折那司他 利多司他 法地司他 雷尼司他 依帕司他 撤回 不良事件 撤回 不良事件 无效撤回 轻微影响 撤回 不良事件 撤回 不良事件 期临床试验中有效 期临床试验中有效日本上市 肌醇 亚麻酸 硫辛酸 维生素E 神经肌醇 必需脂肪酸代谢 氧自由基 氧自由基 不确定 撤回 有效性欠佳 随机临床试验中有效 研究进行中 一项随机对照试验中有效 期临床试验中有效 期临床试验中有效 期临床试验正在进行 期临床试验正在进行 期临床试验中有效无效无效 撤回 神经血流量 血管扩张神经ACE抑制剂 前列腺素类似物PhVEGT基因转录 血管发生 PKC 抑制剂 鲁伯斯塔 神经血流量神经血流量 C肽神经生长因子 NGF BDNF 神经恢复 生长神经恢复 生长 左旋肉碱无效氨基胍 长链脂肪酸聚集 晚期糖基化终产物聚集 神经痛机制及症状治疗的靶点 右甲吗喃 托吡酯 普瑞巴林 加巴喷丁 卡巴西平 TCAs 胰岛素 拉莫三嗪 卡巴西平 托吡酯 普瑞巴林 加巴喷丁 卡巴西平 普瑞巴林 加巴喷丁 辣椒素可乐定拉莫三嗪 TCAs SSRIs SSNRIs 2 肾上腺素拮抗剂反胺苯环醇 氧可酮CR 控制神经痛的目标 恢复抑制性神经递质 GABA阻断外周神经的敏感性 阻断钠通道阻断中枢敏感性在 2 亚单位调整Ca2 通道 神经性疼痛的药物治疗 为多发性痛性神经病变时FDA批准使用的药物 FDA批准在严重慢性疼痛的病人中使用此类药物 但患者需得到鞘内治疗的许可 DPN的疼痛症状治疗 抗抑郁药 三环类抗抑郁药突触后去甲肾上腺素和血清素的再摄取最有效 拟胆碱能的副作用 低血压等 阿米替林或去甲替林10mg睡前 到25mg 单用或与加巴喷汀 gabapentin 联用 地昔帕明 pertofran 和去甲替林 镇静作用较弱副作用小 pharmacotherapy2001 21 9 1070 1081 SNRIs类抗抑郁药 去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂 马普替林maprotiline ludiomil 曲唑酮 trazodone 有效 缺乏RCT研究万拉法新 venlafaxine 副作用小 缺乏RCT研究度洛西汀 duloxetine FDA批准 度洛西汀改善24h平均疼痛积分 Pain2005 116 109 118 Ziegleretal DiabetesCare2007 30 664 9 糖尿病痛性神经病变中 治疗前疼痛严重程度可以预测duloxetine的有效性 3trialspooled 简明疼痛量表 BPI PlaceboDuloxetine DPN的疼痛症状治疗 抗惊厥药 普瑞巴林 pregabalin FDA批准用于PDNP加巴喷汀 gabapentin FDA批准用于PDNP作用机制不明 耐受性好 有效性与三环类相似 剂量900mg dto3600mg d卡马西平 carbamazepine 阻断突触前作用 降低兴奋性神经递质的释放镇痛作用迅速 50 100mgBID 最大剂量1200mg d苯妥英钠 phenytoin 改善疼痛和感觉异常 100mgtid 苯二氮 benzodiazepines 和丙戊酸 valproicacid 需RCT拉莫三嗪lamotrigine Lamictal 有效 无RCT研究 pharmacotherapy2001 21 9 1070 1081 普瑞巴林 普瑞巴林 CI 1008 S 3 氨甲基 5 甲基己酸 是 氨基丁酸 GABA 的类似物普瑞巴林是一种alpha2 delta 2 的配体 与电压