NCCN非小细胞肺癌靶向治疗的进展.docx

Horn博士指出，司机突变定义了肺癌的分子亚型。举例而言，KRAS突变似乎是最常见的，发生率约为15%至25%，其次是EGFR突变，发生在10%到35%的NSCLC病例中，再其次是ALK重排，发生率约为3%到7%。IPASS研究选择了临床检测携带EGFR突变的患者人群入组（从不或此前轻度吸烟的腺癌亚洲患者）。存在EGFR突变是吉非替尼治疗取得良好预后的强预测因子。对于EGFR突变阳性患者人群而言，吉非替尼的反应率比化疗高(71% vs 47%)。相反，对于EGFR突变阴性的患者人群而言，化疗反应率比吉非替尼高 (24% vs 1%)。此外，EGFR阳性亚组人群中观察到无进展生存期出现治疗相关性差异，但在总生存期方面差异不明显。从IPASS试验开始，已经有许多试验比较了EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 加化疗用于EGFR突变患者的一线治疗的疗效。 Horn博士指出，所有试验均显示无进展生存期有改善，但总生存期差异则不显着。EGFR TKIs的获得性耐药机制有多种，大约有一半以T790M突变为中心。Horn博士认为疾病进展的类型（单病灶、多病灶）可决定治疗策略。当疾病进展时是否继续TKIs药物治疗是一个值得探讨的问题。根据2014年指南，疾病进展后使用厄洛替尼或吉西他滨治疗或仍有获益。2012年ASCO会议上批露的数据支持疾病进展后继续使用TKI治疗。该研究首次显示与单一化疗相比，EGFR TKI加化疗可显着改善晚期NSCLC患者的缓解率以及获得性TKI抵抗性。Horn博士简要阐述了新一代TKIs与靶向药物联合使用的疗效，结果显示在克服药物抵抗性方面令人振奋。首先，基于1B期试验结果，阿法替尼和西妥昔单抗联合用于EGFR突变型NSCLC可取得约30%的缓解率，疾病控制率几乎达到90%。Horn博士表示，这是获得性抵抗患者的一个好的选择。总体无进展生存期为4.7个月，而明确缓解的持续时间为8个月。迄今尚无 III 期试验数据出现，但有试验正在探究进一步联合治疗的可能性。AZD9291是一种不可逆的口服EGFR突变（包含 EGFR-TKI致敏性和抵抗性突变(T790M)）抑制剂，其早期数据令人鼓舞，更新内容有望在2014年ASCO年会上报道。Horn博士表示，关于第三代TKI药物有一个有趣的问题，那就是厄洛替尼和阿法替尼不会作用于野生型EGFR，因此使用此类药物不会产生3级及以上皮疹或腹泻。另一种新型第三代EGFR TKI药物CO01686用于T790M突变型肿瘤也显示出相似的活性和副作用。基于一项1期研究的早期数据，ALK/MET抑制剂克里唑蒂尼用于ALK阳性肺癌可出现缓解。这项研究纳入了接近150例ALK阳性晚期NSCLC患者，客观缓解率接近60%，中位无进展生存期约为9.7个月。这些药物用于一线化疗后进展的患者，其无进展生存和缓解率方面明显优于多西他赛或培美曲塞二线治疗。Horn博士指出，克里唑蒂尼用于一线治疗的试验正在进行中，其更新数据在2014年ASCO年会上报道。另一项研究发现，另一款ALK抑制剂ceritinib（LDK378）可使大部分晚期ALK阳性的NSCLC患者产生持久的反应，包括那些对克里唑蒂尼产生抵抗的患者。大约有70%的患者可对ceritinib产生缓解，克里唑蒂尼抵抗性患者的总缓解率为73%。Horn认为这一数字令人叹为观止。ceritinib可穿越血脑屏障，因此在中枢神经系统疾病患者人群中也可观察到缓解，”她补充道。ceritinib最近得到了FDA的批准。KRAS突变在美国有两种在研新药，分别是安卓健，司美替尼，我们也将时刻关注这两种药物的最新研发进展。免疫治疗再回顾：PD-1、PD-L1靶向药物程序性死亡1（PD-1）蛋白及其配体PD-L1在肿瘤细胞逃避宿主的免疫系统攻击中起着举足轻重的作用，已成为癌症治疗的靶点。Horn博士解释道，T细胞免疫受体PD-1是免疫检查点，可通过抑制T细胞的增殖，细胞因子的产生和溶细胞功能抑制T细胞的活性，阻碍自身免疫功能并保护周围组织。PD-L1在NSCLC中广泛表达，腺癌的PD-L1染色阳性率大约为45%，鳞状细胞癌约为50%。 Horn 博士的注意力被两款在研免疫治疗药物所吸引，它们的1期试验数据相当抢眼：PD-1抑制剂nivolumab和PD-L1抑制剂MPDL3280A。nivolumab G4是一种免疫球蛋白单克隆抗体，它用于120多例经多次既往治疗的晚期NSCLC患者，鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者的中位总生存期分别为9.2个月和10.1个月。所有患者的总缓解率为17%，Horn博士称许多患者的疾病趋于稳定。不同年龄、性别、体力状态、组织学和分子状态特征的患者预后似乎没有差异。疲劳是nivolumab所引起的最常见的不良事件，一些患者也经常出现腹泻，厌食症。试验早期发生过两例因药物治疗引起的肺炎死亡事件，全部人群中有6%的患者出现肺炎，治疗时须针对这一严重的毒性事件进行监测，可使用类固醇类药物治疗。根据大型1期扩展试验的近期结果，抗PD-L1药物MPDL3280A也收到了可喜的效果。共有85例NSCLC患者入组