胰岛素治疗糖尿病规范化

胰岛素治疗规范 主要内容 胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点诺和锐临床应用状况 胰岛素分泌与血糖的关系 胰岛素分泌与血糖的关系 早餐 午餐 晚餐 胰岛素分泌和代谢 基础分泌 24单位 天餐后分泌 24 26单位 天低血糖时 血糖 30mg dl 停止分泌内源胰岛素先进入肝脏 50 60 在肝脏代谢 门脉血胰岛素是外周动脉的2 3倍 静脉的3 4倍半衰期 内源胰岛素5分钟 静脉注射外源胰岛素20分钟C肽 5 在肝脏代谢 C肽半寿期 11 1分钟 C肽外周血浓度是胰岛素的5倍 胰岛素治疗的适应证 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病发病机理 中国2型糖尿病控制目标 细胞功能衰竭 细胞功能 UKPDS 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列本脲 氯磺丙脲 胰岛素 二甲双胍 肥胖 HbA1c控制在8 以下病例3年半数6年35 38 9年16 21 结论 单一药物治疗效差 逐年减退 早期联合治疗对强化血糖控制 延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 2型糖尿病合理治疗方法 MatthaeiS etal EndocrRev21 585 2000 中国2型糖尿病的治疗程序 新诊断的2型糖尿病患者 饮食控制 运动治疗 超重 肥胖 非肥胖 二甲双胍或格列酮类或 糖苷酶抑制剂 磺脲类或格列奈类或双胍类或 糖苷酶抑制剂 以上两种药物之间的联合 磺脲类或格列奈类 糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类 格列奈类 格列酮类 血糖控制不满意 血糖控制不满意 血糖控制不满意 非药物治疗 口服单药治疗 口服药间联合治疗 2型糖尿病的治疗程序 续 口服药联合治疗 以上两种药物之间的联合 磺脲类或格列奈类 糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类 格列奈类 格列酮类 血糖控制不满意 磺脲类或格列奈类 双胍类或格列酮类或磺脲类 格列奈类 糖苷酶抑制剂 血糖控制不满意 血糖控制不满意 口服药 和胰岛素 中效或长效制剂每日1 2次 间的联合 血糖控制不满意 多次胰岛素 胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗 注 有代谢综合征表现者可优先考虑 肥胖 超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类 如胰岛素用量较大 可加用非胰岛素促分泌剂 胰岛素使用适应证 1 1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况 感染 外伤 手术等 严重疾病 如结核病 肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病 胰腺切除 肾上腺皮质激素增多症 慢性钙化性胰腺炎等等 胰岛素治疗的适应证 2 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效 可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者 BMI 18 5kg m2 考虑使用胰岛素治疗 胰岛素治疗的方法 胰岛素补充治疗 补充治疗的适应证补充治疗的方法 在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据 能减少夜间肝糖异生 降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前 10pm 用药后的8小时 正好抵消在6 00 9 00之间逐渐增加的胰岛素抵抗 黎明现象 最低的血糖水平常出现在病人醒来时 7am 易于自我监测血糖 避免出现低血糖依从性好 操作简单 快捷 胰岛素补充治疗的建议 继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0 2IU kg监测血糖3日后调整剂量 每次调整量在2 4IU空腹血糖控制在4 6mmol L 个体化 睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况 血糖的曲线下面积降低50 P 0 001 睡前胰岛素补充治疗方案比较 随机分组 口服药安慰剂对照 疗程1年组别 睡前Ins 格列本脲睡前Ins 二甲双胍睡前Ins 格列本脲 二甲双胍睡前Ins 早上Ins用药 二甲双胍 早 晚餐前各500mg格列本脲早餐前3 5mg 晚餐前7 0mg2种口服药的安慰剂睡前NPH按空腹血糖由病人自己调节起始剂量 1IU mmol L空腹血糖调节剂量 FPG 8mmol l 144mg dl 3次 4IUFPG 6mmol l 108mg dl 3次 2IU Yki Jarvinen AnnIntMed1999 4种方案比较 基础Ins基础Ins基础Ins基础Ins格列本脲二甲双胍格列 双胍晨InsHbA1c 1 8 2 5 2 1 1 9体重 kg 3 9 0 70 9 1 23 6 0 84 6 1 0低血糖平均次数 例年3 4 1 01 8 0 43 3 1 63 9 1 6Ins年终剂量IU 晚 24 336 920 324 3 用格列本脲及2次Ins者 基础Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关 胰岛素补充治疗 口服降糖药为基础 联合胰岛素一般睡前NPHFPG控制满意后白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖 考虑早餐前NPH联合口服降糖药每日 2次胰岛素注射 可考虑停用胰岛素促分泌剂 糖尿病的胰岛素 替代治疗 胰岛素补充治疗转换至替代治疗 外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药 改为INS替代治疗INS替代后 日剂量需求大 IR状态 再联合口服药治疗 如增敏剂 a 糖苷酶抑制剂 2型糖尿病早期基础及餐后血糖升高 Riddle DiabetesCare 1990 13 676 686 血糖 mg dL 200 100 0 1200 时间 1800 2400 2型糖尿病 正常人 0600 150 250 50 基础血糖水平升高 餐后高血糖 4 00 25 50 75 16 00 20 00 24 00 4 00 Breakfast Lunch Dinner PlasmaInsulin U ml 基础 餐前强化胰岛素给药吸收模式 8 00 12 00 8 00 Time 胰岛素替代治疗的注意点 1 替代治疗 内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合基础胰岛素设定 NPH 起效时间3小时 达峰时间6 8小时 持续时间14 16小时 NPH睡前剂量设定要个体化 逐渐调至满意剂量 基础量设置过小 餐前血糖下降不满意基础量设置过大 可能造成夜间低血糖 胰岛素替代治疗的注意点 2 替代治疗要求 餐前设定基础铺垫好 餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量 应在生理剂量范围 过低 不利于血糖控制 过高 外源性高胰岛素血症 易发生低血糖及体重增加 替代治疗方案 1 两次注射 日两次预混胰岛素或自己混合短效 中长效胰岛素优点 简单注意点 1 早餐后2h血糖满意时 11Am左右可能发生低血糖2 午饭后血糖控制可能不理想 考虑加用口服药 如a 糖苷酶抑制剂或二甲双胍3 晚餐前NPH用量过大 可能导致前半夜低血糖4 晚餐前NPH用量不足 可导致FPG控制不满意 替代治疗方案 2 三次注射早餐前午餐前晚餐前RRR NPH接近生理状态注意点 量大时12Am 3Am低血糖NPH晚餐前 量小时FBG控制不好 替代治疗方案 3 四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗 替代治疗方案 4 五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前 两次NPH占30 50 日剂量 三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式 替代治疗方案 5 胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感 容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵 胰岛素强化治疗适应证 1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人 当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时 可考虑强化治疗 妊娠合并糖尿病 胰岛素强化治疗的禁忌证 1 有严重低血糖危险增加的病人例如 最近有严重低血糖史者 对低血糖缺乏感知者 Addison氏病 b阻滞剂治疗者 垂体功能低下者2 幼年和高年龄患者3 有糖尿病晚期并发症者 已行肾移植除外 4 有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5 酒精中毒和有药物成瘾者6 精神病或精神迟缓者 DCCT强化治疗的结果 美国DCCT对1441例1型DM6 5年研究 INS强化治疗组 视网脉病变危险 76 进展 54 增殖性视网脉病变等 47 尿蛋白 40mg 24h风险 39 尿蛋白 300mg 24h风险 54 临床神经病变发生率 60 2型DMINS强化治疗 日本熊本 Kumamoto 110例2型DM6年研究 INS强化治疗 强化组对照组p视网脉病变发生7 7 32 0 039视网脉病变恶化19 2 44 0 049DM肾病发生7 7 28 0 03原DM肾病加重11 5 32 0 044 英国UKPDS结果 5102例DM2治疗研究 强化治疗可使 DM任何并发症发生 25 微血管病变 25 P 0 0099心肌梗塞 16 P 0 052白内障摘除 24 P 0 046视网膜病变 21 P 0 015白蛋白尿 33 P 0 0006 胰岛素强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI UL方案3RI ULRIRI UL方案4RIRIRIUL方案5RI NPH RIRINPHCSIIRIRIRI 胰岛素强化治疗初始剂量的确定 按病情轻重估计 全胰切除病人日需要40 50单位 多数病人可从每日18 24单位国外主张1型病人按0 5 0 8u Kg体重 不超过1 02型初始剂量按0 3 0 8u Kg体重 胰岛素强化治疗 胰岛素一日量分配 早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI25 30 RI15 20 RI20 25 NPH20 胰岛素泵 CSII 40 持续低速皮下注射早餐前追加20 中餐前和晚餐前各15 睡前10 可少量进食 空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽 0 4nmol L餐后C肽 0 8 1 0nmol L因感染 手术 外伤 妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后 考虑重新恢复口服药治疗指证 普通短效胰岛素治疗的不足 达峰时间慢 90分钟达峰 较难与血糖达峰同步由于起峰慢 为控制餐后2小时血糖 往往用剂量偏大餐后 小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖长期加餐体重不加餐进餐固定 生活局限性大低血糖发生较多 速效胰岛素的特点 优点 A 起效快 达峰快 更符合生理需求B 克服了普通胰岛素的缺点 低血糖 加餐 进食固定等C 可能使用更合理的剂量注意事项 1型DM 基础及餐后胰岛素缺乏严重2型DM 胰岛功能衰退明显时基础状态INS Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 A21 B28 B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie Ser Thr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Thr Lys Pro Asp 诺和锐TM 诺和锐TM 人胰岛素 诺和锐 六聚体 单聚体 24小时控制 1型糖尿病 进行基础量 餐时量治疗优化试验的原因 与人胰岛素比较 胰岛素Aspart在基础量 餐时量治疗模式中能更好的控制血糖 并减少低血糖的发生但是以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的 这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚 因此 进行这项实验以探讨胰岛素Aspart治疗的最大益处 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 065 基础量 餐时量模式剂量优化研究 概述 为期12周 多中心 随机 平行组研究 有426例1型糖尿病患者 年龄18 70岁患者接受基础量 餐时量模式治疗 基础量采用NPH 餐时注射Aspart 进餐前0 5分钟 或普通人胰岛素 进餐前30分钟之内 优化调整餐时或基础胰岛素剂量评定 9个时间点血糖谱 HbA1c 低血糖 不良反应 生活质量 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 基础量 餐时量模式剂量优化研究 试验设计 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 基础量 餐时量模式剂量优化研究 受试者基本资料 胰岛素Aspart人胰岛素例数 211212性别 男性 5855年龄 岁 35 6 11 436 1 11 7BMI kg m2 24 2 2 924 0 2 9糖尿病病程 年 14 0 9 114 2 9 2 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 基础量 餐时量模式剂量优化研究 胰岛素剂量调整方案 根据9个时间点血糖谱调整餐时量和基础量均可调整调整的标准 7 0mmol l胰岛素剂量每次增减2U Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 基础量 餐时量模式剂量优化研究 血糖控制1 0 7 5 8 5 9 5 10 5 血糖 mmol l 胰岛素Aspart 人胰岛素 p 0 01 早餐前 早餐后90分钟 午餐前 午餐后90分钟 晚餐前 晚餐后90分钟 睡前 2am Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 Patients n 426 基础量 餐时量模式剂量优化研究 血糖控制2 基线 12周 胰岛素Aspart 人胰岛素 HbA1c 7 5 7 7 7 9 8 1 8 3 8 5 0 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 Patients n 426 基础量 餐时量模式剂量优化研究 耐受性 两组低血糖发生率相似生活质量满意度评分相似高血糖症状评分较低 p 0 005 在糖尿病治疗满意度问卷分析中Aspart治疗的患者治疗更方便 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 基础量 餐时量模式剂量优化研究 结论 与调整剂量的人胰岛素治疗比较 Aspart治疗有如下优势 更好的降低HbA1c更好的降低餐后血糖峰值减少低血糖症状低血糖发生率相似治疗更方便调整基础量胰岛素能更好的发挥Aspart的作用 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 使用诺和锐TM的适应证 成年1型糖尿病患者需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者 是否有餐后高血糖 是否有夜间低血糖 患者是否觉得餐前30分钟不方便 患者是否想要减少对进餐的依赖 患者是否需要更灵活的生活方式 患者是否想要个体化的治疗并获得最好的血糖控制 考虑诺和锐治疗 是 是 是 是 是 是 否 否 否 否 否 否 继续原治疗 定期评估 如何开始使用诺和锐TM 患者是否已在餐前使用胰岛素治疗 否 开始在餐前使用诺和锐 睡前或早餐前使用NPH NPH占全天总剂量的40 50 是 按1 1比例将普通人胰岛素改换成诺和锐 减少加餐 监测血糖 每隔数天或数周调整诺和锐和NPH剂量 大多数患者可按1 1剂量从普通人胰岛素转换为诺和锐1型糖尿病患者用基础量 餐时量模式开始诺和锐治疗改成诺和锐治疗后调整餐前诺和锐剂量和基础NPH剂量可更好的改善血糖控制改成诺和锐治疗后可减少加餐 使生活方式更有弹性诺和锐治疗患者的发生疾病和低血糖时的处理与使用其他胰岛素的患者处理相同在监测和调整治疗时自我血糖测定非常重要达到和实现治疗目标需要每一个患者的配合 转向或开始使用诺和锐TM 2型糖尿病患者应用诺和锐TM 诺和锐适用于以下2型糖尿病患者 需每三餐前使用短效胰岛素原来使用餐前短效胰岛素强化治疗需对餐后血糖进行控制既往使用胰岛素频繁发生低血糖进餐不规律对胰岛素注射依从性