胺碘酮指南解读

胺碘酮抗心律失常治疗应用指南 2008 解读 胺碘酮的应用现状 胺碘酮在抗心律失常药物治疗领域占据重要地位应用不足与应用过度现象并存作用机制复杂 仍在探讨尚无更有效 更安全的药物取代最大程度获益 减少风险 合理应用仍是主题 指南的更新 2004版 胺碘酮抗心律失常应用指南 胺碘酮抗心律失常应用指南 制定于2004年主要根据的蓝本为2000年美国公布的 Practicalguidelinesforclinicianswhotreatpatientswithamiodarone 2004年指南为临床正确使用胺碘酮起到了推进和规范的作用该指南的整体结构和大部分内容今天仍然适用 2004版胺碘酮指南的不足 主要根据国外指南编制 没有国内的材料文中与胺碘酮无关的内容较多 如房颤的药物转复引证循证医学的材料不够 参考文献少存在一些表述不十分正确的说法如 经连续3次有效放电除颤并在加用肾上腺素后再次除颤未能成功复律者 即刻用胺碘酮300mg静脉注射 以5 葡萄糖稀释 于10min注射完毕 切忌快速推注 然后再次除颤 2004年来的新情况 出现了一些新的循证医学的材料 但不多 SCD HeFT试验结果公布 在ICD后的应用 在外科的应用国际上更新了有关心律失常的各项指南 ESC ACC AHA房颤指南 ACC AHA ESC室性心律失常和猝死预防指南 ACCP围术期房颤指南 PrescribingAmiodarone AnEvidence BasedReviewofClinicalIndications 2007年美国更新了 APracticalGuideforCliniciansWhoTreatPatientswithAmiodarone 2007 美国胺碘酮指南更新 我国胺碘酮指南更新的指导思想 保留正确而有循证医学证据的内容反映当今有关的心律失常治疗的理念更加明确胺碘酮在各种临床应用中的定位增加实用性 2008年我国胺碘酮指南的更新修改思路 更新 而非重新制定整体结构和主要内容仍然沿用2004版指南不以国外任何指南为蓝本 自行检索国外文献和循证医学的材料加入我国有代表性的文献资料修改一些不正确之处参考国内外2004年后有关心律失常领域新指南 修订过程 2007年8月 启动2007年8 12月文献检索2008年1 2月指南修订2008年3 4月征求专家组意见2008年6月6日专家组会议定稿2008年9月在 中华心血管病杂志 和 中国心脏起搏与心电生理杂志 同时公布发表 药理作用及电生理作用机制 胺碘酮的细胞电生理作用 胺碘酮是以 类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂 兼具 类抗心律失常药物的电生理作用 胺碘酮的细胞电生理作用 轻度阻断钠通道 类作用 但没有 类抗心律失常药物的促心律失常作用 阻断钾通道 类作用 可同时抑制慢 快成分的延迟整流钾电流 IKs IKr 特别是开放状态的IKs 此外 胺碘酮还可阻滞超快激活的延迟整流钾电流 IKur 和内向整流钾电流 IK1 阻滞L型钙通道 类作用 抑制早期后除极和延迟后除极 非竞争性阻断 受体和 受体 有类似 受体阻滞剂的抗心律失常作用 类作用 但作用较弱 因此可与 受体阻滞剂合用 胺碘酮的细胞电生理作用 就整体电生理而言 胺碘酮延长动作电位时程 但基本不诱发尖端扭转型室性心动过速 室速 这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的动作电位时程 但不诱发后除极电位 不增加复极离散 Iks在室壁复极离散中作用 动作电位2 3相复极主要依赖于Ikr和IksIkr在三层心肌均质性表达 但M细胞量多 QT间期长度主要取决于M细胞的APDIks在三层心肌非均质性表达 M细胞表达小 Epi细胞表达大 因此正常复极离散来自Iks表达的差别HF或肥厚心肌 M心肌Ikr APD延长 复极离散加大 如加用Ikr阻滞剂 使复极离散更加大 如加用Iks阻滞剂 则延长Epi细胞APD 使复极离散缩小 基线Iks阻滞正常心肌心衰心肌正常心肌应用Iks阻滞剂APD延长 复极离散不增加心衰心肌复极离散加大 应用Iks阻滞剂 复极离散缩小 PajouhM etal HeartRhythm2005 2 731 738 胺碘酮的药理作用 细胞电生理 胺碘酮阻滞肥厚心肌细胞INa Iks的敏感性大于正常心肌细胞 阻滞ICa L Ito Ik1的敏感性又低于正常心肌细胞胺碘酮对电重构的肥厚心肌细胞急性电生理反应 有利于其在抗心律失常中的应用 周琳 蒋彬 蒋文平等 胺碘酮对大鼠肥厚心肌细胞急性电生理作用的研究 中华心血管病杂志2006 34 2 164 168胺碘酮用于器质性心脏病的基础研究 加入我国学者的研究文献 10 mol L胺碘酮灌注 内向和外向电流差别 胺碘酮急性作用的临床意义 肥大心肌的ICa L对胺碘酮敏感小 不显负性肌力作用 可能与此有关静注胺碘酮对INa抑制明显 有助于中止INa依赖的折返性心速静注胺碘酮显示Iks阻滞 因此静注不发生TdP 可能与降低复极离散有关 胺碘酮的药理作用 抑制窦房结和房室交界区的自律性减慢心房 房室结和房室旁路传导延长心房肌 心室肌的动作电位时程和有效不应期 延长旁路前向和逆向有效不应期有广泛的抗心律失常作用尽管胺碘酮延长QT QTc间期 但尖端扭转室速不常见 发生率 1 胺碘酮多种电生理作用使其成为一广谱抗心律失常药增加了安全性评价 胺碘酮的药理作用 药代动力学 口服生物利用度平均为50 血药浓度和剂量呈线性相关 具有高度脂溶性 分布容积大主要通过肝脏细胞色素P450系统代谢 经粪便排泄 几乎不经肾脏清除口服起效及清除均慢 口服需数天至数周起效静脉注射后由于从血浆再分布于组织中 血浆中药物浓度下降较快胺碘酮清除半衰期长 终末半衰期可达13 142天主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性 半衰期更长胺碘酮和去乙基胺碘酮的血浓度与治疗有效性和副作用之间没有相关性增加了一些药代动力学的内容 胺碘酮的吸收 高脂溶性 容易通过小肠吸收 被动吸收 不需载体运输低亲水性 吸收缓慢且不完全 生物利用度30 60 与食物同服可增加吸收程度和速率 胺碘酮药代动力学参数与饮食的关系 MengXetal Bioavailabilityofamiodaronetabletsadministeredwithandwithoutfoodinhealthysubjects AmJCardiol 2001 87 432 与食物同服可增加胺碘酮和去乙基胺碘酮吸收程度和速率 包括血浆和细胞外液 以及循环良好 血管丰富的器官 与中央室交换速度较慢的组织 主要是脂肪 与中央室交换速度相对较快的皮肤 肌肉 胺碘酮的分布 三室模型根据血浓度测算胺碘酮的分布有效容积高达5000L 超过实际体液量上百倍 说明其在血管外多种组织的浓度比血浆高 胺碘酮的代谢产物 胺碘酮 含碘苯呋喃衍生物 结构类似甲状腺素抗心律失常作用主要由代谢产物去乙基胺碘酮在体内蓄积产生 胺碘酮 去乙基胺碘酮 Amiodarone excellentantiarrhythmicdrug JApplBiomed 2003 1 127 胺碘酮和代谢产物的分布 脂肪41 肝脏47 Circulation72 1064 1985 DCM心衰 心脏移植患者AM平均累积91g后血浆和心脏AM和dAM含量 n 8 心肌浓度是血浆浓度的l0 50倍 CandinasRetal EurJClinPharmacol 1998 53 331 心肌胺碘酮和去乙基胺碘酮的含量与胺碘酮的累积量相关性好 与血浆药物浓度相关性差 监测AM累积量较监测血药浓度更有临床意义 胺碘酮及其代谢产物的分布 静注后快速在心脏中蓄积 可用来治疗致命性心律失常 对心脏的影响 部分是药物在富脂细胞膜上浓集扰乱离子通道 而非调节通道离子流 静注后快速心脏蓄积 Anastasiou NanaMI AmiodaroneConcentrationinHumanMyocardiumAfterRapidIntravenousAdministrationCardiovascDrugsTher 1999 13 265 270 临床意义 要使脂肪及组织达到稳态浓度时约需15g药物 2 4周 初始较大负荷量时 可缩短达到稳态血药浓度约30 的时间 服药后起效快者 提示组织的蓄积量少 停药后心律失常易早复发 同时毒性作用发生率较低 达到稳态血药浓度前不宜评价药物疗效根据体重和脂肪量等个体化因素 负荷量和维持量也应有所不同药物消除的过程是体内分布的反过程 停药后的清除半衰期约为50 60天 在心房颤动 心房扑动中的应用 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用 房颤是最常见的心律失常 而且患病率随着年龄增长 中国房颤患者在年龄分布 病因及相关因素 房颤类型 脑卒中危险因素等流行病学特点与国外报道相似 戚文航 中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查 中华心血管病杂志2003 12 28 31 12 913 916 周自强 胡大一 陈捷 等 中国心房颤动现状的流行病学研究 中华内科杂志 2004 43 491 494 增加我国房颤流行病学的结论 引用我国学者的研究成果 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用治疗策略 房颤的药物处理策略为 节律控制和室率控制近年来非药物治疗房颤不断取得进展 但药物仍是多数房颤患者的主要治疗措施虽然四类抗心律失常药对房颤都能起到不同的治疗作用 但以胺碘酮循证医学的资料最丰富 与其他药物或安慰剂对比 胺碘酮对房颤的转复 防止复发 维持窦性心律 窦律 的总体疗效较其他药物为好 且负性肌力作用和促心律失常作用少 故适用于多种临床情况多中心临床试验证明 在急性心肌缺血 急性心肌梗死或心功能不全时 当其他抗心律失常药属于禁忌时 推荐应用胺碘酮 故此成为重症情况合并房颤时的首选药物首先提出房颤的治疗策略和胺碘酮的总体定位 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用转复房颤 胺碘酮转复房颤的作用及转复时间并不优于其它抗心律失常药物 为转复房颤的备选药物 IIa推荐 证据水平A 需在短时间转复房颤 选用静注胺碘酮 血流动力学稳定 已超过48h的房颤 可选胺碘酮口服 常用作电复律的准备用药 如不能转复 增加电复律效果 复律后维持稳定窦律 删去了其他药物转复的内容 明确胺碘酮在转复中的定位 胺碘酮转复心房颤动 JAmCollCardiol2003 41 255 62胺碘酮与安慰剂和Ic类药物比较转复房颤 Meta分析 6项与安慰剂对照的研究 595例患者 7项与Ic对照研究 579例患者 胺碘酮急症转复率在6 8h及24h优于安慰剂急性转律 与IC类药物 氟卡尼 普罗帕酮 比较 急性转复率相似 早期转复率 1h内 8h内 IC类药物高于胺碘酮 24h的转复率胺碘酮与IC类药物相似 有略优趋势 2006年ACC AHA ESC房颤指南发作7天内的房颤药物转复 摘自ACC AHA ESC房颤处理指南 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用房颤后维持窦性心律 目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在67 5 71 8 刘坤申 边树怀 夏岳等胺碘酮在心房颤动复律和预防复发中的作用中国心脏起搏与心电生理杂志2001 10 25 15 5 308 310 牛凡 黄从新 江洪胺碘酮和索他洛尔治疗心房颤动的随机对比研究中华医学杂志2006 86 2 121 123在中途停药及促心律失常方面 胺碘酮少于I类抗心律失常药物胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病 有症状的患者的窦律维持如果房颤仅有偶尔的发作 发作时频率不快 持续时间不长 不应视为失败 可以继续用原剂量维持增加了胺碘酮在维持窦律中的定位 增加了国内学者的文献 100806040200 0100200300400500600 随访时间 天 未复发的患者 Amiodarone n 201 Sotalor n 101 propafenone n 101 胺碘酮预防房颤复发 CTAF 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用控制房颤心室率 有心功能降低的重症患者 洋地黄制剂及胺碘酮可以作为首选 急性期 急性心肌梗死伴房颤控制室率是基本治疗 静脉应用胺碘酮减慢心率为 C级推荐口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制 推荐类别仅为 b 在其它药物控制无效或有禁忌时 静脉胺碘酮为IIa类推荐根据2006年房颤指南更新 2006年ACC AHA ESC房颤指南室率控制 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用预激综合症伴房颤 新 小规模研究表明静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效 但也有心室率加快导致室颤的报道 尤其是静脉应用时由于静脉胺碘酮起效相对慢 所以作用有限胺碘酮的长半衰期可能会影响诊断和心律失常的介入治疗对于长期治疗 胺碘酮适用于合并器质性心脏病不宜行射频消融或其它措施无效时血流动力学稳定的旁路前传的预激综合症应用胺碘酮为 b推荐回答胺碘酮在预激综合征应用的问题 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用房颤与慢性心衰 新 胺碘酮不加重心衰并且有可能使其改善 产生促心律失常作用较其它药物小慢性心衰伴有症状性房颤 可考虑应用胺碘酮控制节律 但属二线治疗 仅用于其他治疗不成功的病例 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用胺碘酮与 受体阻滞剂联合在房颤中的应用 新 胺碘酮与 受体阻滞剂合用 心脏死亡 心律失常及猝死相对危险均有可能较单用其一降低用药后心率减慢程度一般不因合用 受体阻滞剂而更明显 但需要进行监测已有其他指征使用 受体阻滞剂的患者 发生房颤需要加用胺碘酮 一般无需停用 受体阻滞剂明确胺碘酮与 受体阻滞剂的定位和联合的安全性 胺碘酮合用 受体阻滞剂的协同作用与安全性评价 FlorentBoutitie Circulation 1999 99 2268 2275非随机研究证实胺碘酮合用 受体阻滞剂在治疗室性心律失常方面存在协同作用将EMIAT和CAMIAT两个样本量最大的胺碘酮用于心梗的临床研究进行汇总分析目的是评价胺碘酮与 受体阻滞剂在减少心脏心律失常性死亡方面是否具有协同作用结果显示 胺碘酮与 受体阻滞剂合用组 心脏死亡 心律失常死亡及猝死相对危险均较单用其一明显降低 分别为P 0 05和P 0 03 两者合用与单用胺碘酮比较没有增加因心动过缓而停药的比率 胺碘酮在心房颤动 心房扑动中的应用心房扑动 新 房扑心室率较难控制 通常需要较高的药物剂量 甚至两种或多种房室结阻滞剂几项研究已经证实胺碘酮对于房扑患者维持窦性心律的有效性和安全性 但是观察的房扑患者数量有限治疗 型房扑 射频消融优于胺碘酮和其它抗心律失常药物 在其它室上性快速心律失常中的应用 新 几项小规模的临床研究提示胺碘酮可终止多源性房性心动过速也可终止慢性持续房速 并减少由此产生心动过速性心肌病的可能胺碘酮中止房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速有效 但应选择疗效更快或毒性作用小的药物 陶萍 静脉注射乙胺碘呋酮对心律失常的疗效观察中华内科杂志1984 1 1 4慢性治疗尽管有效 但难以控制复发 应选择导管消融进行根治 在快速室性心律失常的应用 胺碘酮在快速室性心律失常的应用急性治疗 胺碘酮在血流动力学稳定的单形性室速 不伴QT间期延长的多形性室速和未能明确诊断的宽QRS心动过速中应作为首选在合并严重心功能受损或缺血的患者 胺碘酮优于其他抗心律失常药 疗效较好 促心律失常作用低虽然有报道胺碘酮可以使持续性室速终止 但室速持续时间过长或血流动力学不可耐受时 应进行电复律 胺碘酮在快速室性心律失常的应用急性治疗 本药的主要功效是预防复发 这种作用可能需要数小时甚至数日才能达到 杨艳敏 朱俊 宋有城等静脉胺碘酮在危及生命的室性心律失常中的应用中国心脏起搏与心电生理杂志2001 10 25 15 5 298 300当口服胺碘酮剂量过低而导致室性心律失常复发时 若病情紧急 可以进行静脉再负荷再负荷后的静脉维持用法与初始用法基本相同 可以一直用到心律失常控制并开始新的口服维持量引用我国学者的文献 胺碘酮在快速室性心律失常的应用急性治疗 2001年杨艳敏等 合并器质性心脏病的反复发作VT和 或VF患者56例 冠心病 陈旧心肌梗死42例 心肌病13例 先心病1例 左室射血分数38 0 8 7 23 48 用药方法与以前报道一致 胺碘酮在快速室性心律失常的应用急性治疗 第一个24小时用药剂量 胺碘酮在快速室性心律失常的应用急性治疗 疗效 胺碘酮在快速室性心律失常的应用心脏骤停 在电复律及注射肾上腺素无效的院外心脏骤停患者中 胺碘酮可以改善电除颤效果 改善入院存活率胺碘酮的此种作用好于利多卡因但现在还没有改善出院存活率的证据在无脉搏室速或室颤造成心脏骤停时 经常规心肺复苏 应用肾上腺素和电复律无效的患者 在持续进行心肺复苏的情况下应首选静脉胺碘酮 然后再次电复律 ARREST试验 胺碘酮或安慰剂治疗在院外除颤无效患者对入院存活率的疗效 所有患者 室颤心脏停搏或PEA转成室颤 ROSC 无ROSC 患者的入院存活率 胺碘酮 安慰剂 ALIVE试验 胺碘酮或利多卡因治疗在院外除颤无效患者对入院存活率的比较 入院存活率 P 0 009 P 0 04 P 0 04 P 0 03 P 0 08 胺碘酮在快速室性心律失常的应用 电风暴 新 小规模非随机研究证实胺碘酮对于其它药物治疗无效的反复发作的持续性室性心律失常有效心肌梗死后患者的电风暴 应用交感神经阻滞剂继之使用胺碘酮与其它抗心律失常药物比较明显降低短期死亡率胺碘酮合用 受体阻滞剂是治疗电风暴最有效的方法根据2006年室性心律失常和猝死指南更新 胺碘酮与 阻滞剂联合在电风暴中的应用 KoonlaweeNademanee TreatingElectricalStormSympatheticBlockadeVersusAdvancedCardiacLifeSupport GuidedTherapyCirculation 2000 102 742 747 胺碘酮与 阻滞剂联合在电风暴中的应用 KoonlaweeNademanee TreatingElectricalStormSympatheticBlockadeVersusAdvancedCardiacLifeSupport GuidedTherapyCirculation 2000 102 742 747 胺碘酮与 阻滞剂联合在电风暴中的应用 KoonlaweeNademanee TreatingElectricalStormSympatheticBlockadeVersusAdvancedCardiacLifeSupport GuidedTherapyCirculation 2000 102 742 747 胺碘酮在快速室性心律失常的应用猝死一级预防 更改 单个临床试验没有证实胺碘酮能够减少总死亡率 但可明显减少心律失常死亡荟萃分析显示胺碘酮可使总死亡率明显下降SCD HeFT 高危患者的一级预防 证实胺碘酮对轻 中度心衰患者不能提高生存率 不能预防CHF心源性猝死的发生 不增加死亡率在降低总死亡率方面ICD明确优于抗心律失常药物 胺碘酮在快速室性心律失常的应用猝死一级预防的临床试验 ATMA 胺碘酮在室性心律失常中的作用荟萃分析 总死亡率 研究 索引 EMIAT 8 CAMIAT 7 GEMICA 9 PAT 10 SSSD 11 BASIS 12 HOCKINGS 13 CAMIAT P 14 CHFSTAT 15 GESICA 16 EPAMSA 17 NICKLAS 18 HAMER 19 总括 相关性检验P 0 030异源性检验P 0 058 比数比 1 81 41 21248 0 87 95 Cl0 78 0 99 心律失常 猝死 研究 索引 EMIAT 8 CAMIAT 7 GEMICA 9 PAT 10 SSSD 11 BASIS 12 HOCKINGS 13 CAMIAT P 14 CHFSTAT 15 GESICA 16 EPAMSA 17 NICKLAS 18 HAMER 19 总括 相关性检验P 0 00026异源性检验P 0 24 比数比 1 81 41 21248 0 71 95 Cl0 59 0 85 ATMA 有器质性心脏病的PVC和NSVT 药物治疗 基础心脏病的治疗是首要的任务注意寻找有无造成早搏的诱因心肌缺血 交感神经和儿茶酚胺系统的过度兴奋 肾素 血管紧张素系统的激活 电解质紊乱等使猝死的危险增加 受体阻滞剂和转换酶抑制剂都已证实有疗效一般不要使用I类抗心律失常药 如果早博很多 或有多形复杂室早 可以使用III类药物胺碘酮 30天内心肌梗死且LVEF 30 以3 2的方法随机 常规治疗 n 490 植入型起搏除颤器 n 742 总死亡率 平均随访20个月 DSMB要求提前终止试验 MADITII probabilityofsurvival 0 78 0 69 P 0 007 MADITII不同治疗组重点事件的生存曲线 常规治疗 ICD P 0 016 死亡平均随访20个月 MADITII 总死亡率 HazardRatio 0 65 HR97 5 CIP ValueAmiodaronevs Placebo1 060 86 1 300 529ICDTherapyvs Placebo0 770 62 0 960 007 SCD HeFT 意向治疗患者的死亡率 胺碘酮在快速室性心律失常的应用猝死一级预防 更改 发生于器质性心脏病患者 如果患者有明显左心功能不全电生理检查诱发出持续性室速或室颤 应该首选ICD无条件置入ICD者 首选胺碘酮如果电生理检查不能诱发持续性室速 治疗主要针对病因和诱因 应用 受体阻滞剂对于效果不佳且非持续室速发作频繁 症状明显者可以用胺碘酮引用了一级预防的文献 并结合我国情况提出建议 胺碘酮在快速室性心律失常的应用猝死二级预防 更改 早期的临床试验中 胺碘酮较其它传统抗心律失常药物减少心脏骤停患者室性心律失常的复发 改善长期生存AVID研究显示ICD较其它抗心律失常药物显著降低总死亡率对于已经有恶性室性心律失常病史的患者 目前已明确二级预防应该首选ICD在无条件或无法置入ICD的患者应该使用胺碘酮 单用胺碘酮无效或疗效不满意者可以合用 受体阻滞剂即使不能完全控制心律失常的发作 但胺碘酮可使室速的频率明显减慢 血流动力学可以耐受引用了二级预防的文献 并结合我国情况提出建议 TrialsTherapyStudySizeAll causemortalityPopulation F Uduration CASCADEWeveretalAVIDCASHCIDS EmpiricalamiodaronevsguidedconventionalAADImplantabledefibrillatorasfirstchoiceImplantabledefibrillatorvsclassIII mainlyamiodarone Groups implantabledefibrillator amiodarone metoprolol PropafenoneImplantabledefibrillatorvsamiodarone n 202 6years n 60 24months n 1016 18 2months n 346 2years n 659 3years IncludingresuscitatedVFandsyncopaldefibrillatorshocks47 vs60 P 0 007Includingsuddencirculatoryarrestandterminalpumpfailure14 vs35 p 0 0215 8 vs24 0 drugs P 0 02Propafenonelimbinterruptedduetoexcessmortality12 1 vs19 6 druglimb p 0 04725 vs30 amiodarone p 0 072 CardiacarrestsurvivorsCardiacarrestsurvivorsPtsresuscitatedfromcardiacarrestorpoorlytoleratedVTCardiacarrestsurvivorsCardiacarrestsurvivorsandpatientswithpoorlytoleratedVT 抗心律失常治疗对猝死二级预防的研究汇总 结论 支持用ICDs进行二级预防 ICDs已成为心脏猝死病人复苏后首选的预防措施 关于恶性心律失常的预防 胺碘酮在快速室性心律失常的应用作为ICD的辅助治疗 新 植入ICD的患者通常伴有器质性心脏病 频繁的心律失常发作会导致ICD放电 需要应用药物控制 也可考虑导管射频消融 类抗心律失常药物相对禁忌 胺碘酮和索他洛尔较常用胺碘酮加 受体阻滞剂较索他洛尔或 受体阻滞剂单独应用减少ICD放电更有效 胺碘酮作为ICD的辅助治疗 ConnollySJ OptimalPharmacologicalTherapyinCardioverterDefibrillatorPatients OPTIC Investigators Comparisonofbetablockers amiodaroneplusbeta blockers orsotalolforpreventionofshocksfromimplantablecardioverterdefibrillators JAMA 2006 295 2 165 171 胺碘酮作为ICD的辅助治疗 在急性冠状动脉综合征和心衰中的应用 把原指南中 胺碘酮在心肌梗死中的应用 和 胺碘酮在心衰合并心律失常时的应用 合并 并大幅度简化将心肌梗死改为 急性冠状动脉综合征 胺碘酮是基本选择心衰时如有心律失常发作 胺碘酮是首选药物强调加强观察 避免副作用 心衰时与利尿剂联合注意促心律失常作用和扭转性室速的发生 在心脏围手术期的应用 胺碘酮在围手术期的应用 预防 大规模随机对照临床试验 发现胺碘酮明显降低术后快速性房性心律失常围手术期应用胺碘酮预防治疗心脏术后房颤 赵枫 李莉 徐志云等 围术期应用胺碘酮预防治疗心脏术后心房颤动 中国心脏起搏与心电生理杂志2006 20 3 210 212荟萃分析显示围手术期预防性应用胺碘酮可减少房颤 房扑 室性快速性心律失常 卒中 住院天数适应胺碘酮在外科使用的进展 与ACCP指南相呼应 胺碘酮在围手术期的应用 预防 胺碘酮可减少房颤 房扑发生 纳入10项随机双盲临床试验 共1744例患者的荟萃分析 AnnInternMed 2005Sep6 143 5 I26 胺碘酮在围手术期的应用 预防 胺碘酮可减少卒中 胺碘酮在围手术期的应用 预防 胺碘酮可减少住院天数 胺碘酮在围手术期的应用 治疗 术后房颤或房扑伴左室功能不全但不需要紧急电复律者建议应用胺碘酮术后房颤患者在接受 受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的不伴有充血性心衰及冠心病患者可选用索他洛尔与 A类抗心律失常药物若无长期使用的指征 为减少胺碘酮的不良反应在术后4 6周停用胺碘酮 ACCP指南 使用方法与剂量的建议 胺碘酮使用方法与剂量的建议 静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异 应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节静脉胺碘酮的使用最好不要超过3 4天应特别注意使用大静脉 最好是中心静脉给药胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射 需要维持时立刻给予静脉滴注 单纯使用小剂量静脉滴注是不能在短时间内发挥作用的新加入的静脉应用的注意事项 胺碘酮使用方法与剂量的建议 国内外都没有明确地统一过胺碘酮的使用剂量 这是因为该药的个体反应差异很大 年龄 性别 体重 疾病 心律失常类型及个体均有差异 反映在使用剂量上也有差别 过去曾经使用较大的口服剂量 现在多偏向小剂量 以100 300mg d维持 但在具体病人治疗中仍可调整 维持治疗中没有特殊的原因不要过于频繁地调整剂量 每次调整需要较长甚至达数月的观察时间才能确定疗效和安全性 胺碘酮使用方法与剂量的建议 静脉胺碘酮的使用最好不要超过3 4天应特别注意选用大静脉 最好是中心静脉给药胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射 需要维持时应立刻给予静脉滴注 单纯使用小剂量静脉滴注是不能在短时间内发挥作用的静脉应用的时间越长 剂量越大 口服的开始剂量越小 可以考虑从静脉使用的当天就开始口服 胺碘酮使用方法与剂量的建议室颤或无脉室速的抢救 更新 2 3次电击除颤和血管加压药物无效时 即刻用胺碘酮300mg 或5mg kg 静脉注射 以5 葡萄糖稀释 快速推注 然后再次除颤如仍无效可于10 15分钟后重复追加胺碘酮150mg 或2 5mg kg 注意用药不应干扰心肺复苏和电击除颤修改原指南的错误 符合2005年AHA心肺复苏指南 关于胺碘酮在复苏中应用方法 临床研究中剂量 方法 心肺复苏中抗心律失常药物应用时机 2005CPR指南CPR和除颤在任何时候都是优先的措施 要尽量减少对CPR的干扰经过1 2次除颤和CPR后 VF VT持续存在可考虑肾上腺素及 或加压素经过2 3次除颤和CPR以及血管活性药后仍为VF 无脉VT 应考虑抗心律失常药物应用 院内心脏骤停患者抗心律失常药物现状 RhondaS etal Comparingintravenousamiodaroneorlidocaine orboth outcomesforinpatientswithpulselessventriculararrhythmias CritCareMed2006 34 1617 1623 胺碘酮使用方法与剂量的建议恶性室性心律失常的预防 起始负荷量800 1600mg d分次服用 2 3周 宜在住院期内开始应用 也可参考房颤的治疗用量 维持用量一般不宜超过400mg d 女性或低体重者可减至200 300mg d维持 有恶性室性心律失常病史的患者口服胺碘酮不应过分强调小剂量 胺碘酮在室性心律失常中的应用方法 胺碘酮使用方法与剂量的建议房颤的治疗与预防复发 更新 胺碘酮用于药物转复的口服剂量 住院患者1 2 1 8g d分次口服直到总量10g院外患者600 800mg d分次口服直到总量10g静脉用量 5 7mg kg静注30 60min 然后以1 2 1 8g d 持续静脉滴注或分次口服直到总量达到10g较原指南强调了负荷总量 增加了静脉用法 静脉胺碘酮转复房颤的研究 IntJCardiol 2003Jun 89 2 3 239 48应用方法 单纯静脉推注负荷量或静脉推注负荷量 维持静点直至转复或至24h静脉推注负荷量3to7mg kg24h静脉输注量900 3000mg单纯静脉负荷量的转复率34 69 负荷量 持续静点24h转复率55 95 静脉胺碘酮转复房颤的研究 IntJCardiol 2003Jun 89 2 3 239 48应用剂量与疗效 胺碘酮5mg kg 1200mg d 转复率不优于安慰剂只有较高剂量胺碘酮组 1500mg d 转复率优于安慰剂应用125mg h 直至最大剂量3000mg d组24h转复率最高 静脉胺碘酮转复房颤的研究 IntJCardiol 2003Jun 89 2 3 239 48大多数转复时间6 8h成功转复的预测因素为房颤持续时间短 左房不大 大剂量胺碘酮 胺碘酮在房颤中的应用 控制心室率常用方法 静脉负荷2 5 7mg kg 5 30min静脉维持500 1500mg 24h室率控制通常需要1小时左右 不同剂量胺碘酮房颤室率控制 Heart2005 91 964 965 35 LeeSH Chang300mg 30min 1200mg 24hvs300mg 30min 2400mg 24h室率得到控制的时间两组无差别高剂量组心室率更低高剂量组转复率高于低剂量组 高剂量胺碘酮在房颤中的应用高剂量胺碘酮控制心室率 RobertH etalInternationalJournalofCardiology110 2006 27 32随机 对照研究观察高负荷量胺碘酮控制室率100例连续非选择病例 心室率 135次 min房颤患者胺碘酮450mg IV1min 继之10ml盐水冲洗 30min后 如心室率 100次 分 再次追加胺碘酮300mg对照组 地高辛0 6mg IV 30min 控制不满意时 追加0 4mg主要终点 30 60min心室率 30 60min及24小时窦性心律转复率次要终点 用药1小时内血压 促心律失常作用 静脉炎 胺碘酮在房颤中的应用控制心室率 高剂量胺碘酮在房颤中的应用 TusethV etal Heart2005 91 964 965 35 LeeSH Chang房颤急性发作期应用高剂量的静脉胺碘酮更有效低血压 肝功能损害 窦性心动过缓 房室传导阻滞的风险也是剂量和输注速度依赖性的 不同的应用方法带来的思考 用于转复房颤的剂量一般高于用于室率控制的量用于房颤治疗时静脉用药时间大多为24 48h 之后转为口服药物控制疗效 不良反应均为剂量依赖性的根据病情的轻重缓急 权衡利益与风险决定用药剂量与方法 胺碘酮在围手术期的应用 预防 BuckleyMSPharmacotherapy 2007Mar 27 3 360 8背景 胺碘酮被证实可以减少术后房颤 但应用的剂量 方法 开始时间 持续时间均无统一方法目的 评价预防应用胺碘酮减少术后房颤的量效关系及应用时机纳入14项随机对照研究 评价围心脏手术 CABG和 或换瓣术 期用药方法和房颤发生率 共2864例患者 胺碘酮在围手术期的应用 预防 BuckleyMSAmiodaroneprophylaxisforatrialfibrillationaftercardiacsurgery meta analysisofdoseresponseandtimingofinitiationPharmacotherapy 2007Mar 27 3 360 8 胺碘酮在围手术期的应用 预防 BuckleyMSAmiodaroneprophylaxisforatrialfibrillationaftercardiacsurgery meta analysisofdoseresponseandtimingofinitiationPharmacotherapy 2007Mar 27 3 360 8 胺碘酮在围手术期的应用 预防 预防房颤的合理累计剂量3000 5000mgBuckleyMSpharmacotherapy 2007Mar 27 3 360 8 胺碘酮在围手术期的应用 预防 BuckleyMSAmiodaroneprophylaxisforatrialfibrillationaftercardiacsurgery meta analysisofdoseresponseandtimingofinitiationPharmacotherapy 2007Mar 27 3 360 8术前或术后应用预防房颤的作用无差别 不良反应 胺碘酮的不良反应 胺碘酮的药理学特征复杂 作用多样 故可引起多种不良反应由于半衰期长 胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重 也更难处理 大多数不良反应经过减量或停药可以逆转 许多不良反应只要予以解释 解除患者的顾虑 严密随访观察即可 而重要脏器的毒性 可能是严重的 需要更积极的处理 胺碘酮的不良反应肺毒性 胺碘酮肺毒性的症状和体征缺乏特异性 起病隐匿 最短见于用药后一周 多在连续应用胺碘酮3 12个月后出现 最早表现为咳嗽 但病情发展时可出现发热和呼吸困难 胸部X线片或高分辨肺CT扫描显示局部或弥漫纤维化 一氧化碳弥散功能 DLCO 较用药降低 15 诊断可确定 胺碘酮的不良反应肺毒性 一旦出现肺部不良反应 应予停药糖皮质激素治疗胺碘酮的早期肺毒性可能是有效的 肺毒性的早期表现可以类似于充血性心力衰竭 因此高度警惕这一毒性作用是必要的 未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险 目前临床实践中主张使用小剂量维持 肺毒性的发生率大大降低 胺碘酮的不良反应消化系统 消化系统的不良反应如恶心 食欲下降和便秘很常见 特别是在开始服用负荷量时容易出现 减量后服用维持量时症状通常可以缓解 最严重的消化系统不良反应是肝炎和肝硬化 静脉应用发生肝脏损害较口服多见 如丙氨酸氨基转移酶升高达2倍以上 应考虑肝炎的可能 如果确诊发生了胺碘酮肝脏毒性反应 应该停药 胺碘酮引起的肝炎可能是致命的 静脉胺碘酮治疗的肝毒性 阜外心血管病医院单中心1214例调查 肝功能轻度异常 2倍正常上限 的发生率为11 5 显著异常 10倍正常上限 的发生率为1 1 肝功能损害发生在静脉胺碘酮后的3 6 2 4天肝功能损害者减量或停药 并给予保肝治疗后可在数天内恢复正常爆发性肝炎 聚山梨醇酯80 静脉胺碘酮的助溶剂 所致 静脉胺碘酮肝毒性的可能机制 胺碘酮的线粒体毒性导致严重肝损害助溶剂聚山梨醇酯80 吐温80 致肝损害免疫机制心功能降低 肝脏的灌注不足肝脏内的药物浓度增高 胺碘酮的不良反应甲状腺 甲状腺功能异常较常见若仅有化验异常 如T4 反T3和TSH轻度升高 T3水平轻度降低而无临床表现的患者 可加强监测而不需要特殊处理甲状腺功能低下的发生可能比较隐匿 其症状和体征易被误诊为其他原因所致 如心动过缓常归因于胺碘酮本身或其他药物 胺碘酮的不良反应甲状腺 在随访中监测TSH很重要 T3降低 TSH升高 5 IU ml 应考虑为甲状腺功能低下 甲减 T3升高 TSH下降 0 1 IU ml 应考虑为甲状腺功能亢进 甲亢 但不同的化验室采用不同的免疫化学发光设备 会有不同的结果 甲减用左旋甲状腺素易于治疗 使TSH正常化 甲亢可加重房颤或出现室性快速性心律失常 故应停用胺碘酮 胺碘酮所致甲状腺功能亢进一般是甲状腺炎 所以糖皮质激素可能有效 丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作为间歇治疗措施 如果无法停用胺碘酮 可以考虑甲状腺次全切除术 以逆转甲状腺功能亢进 胺碘酮与甲状腺功能 在最初的3个月常会出现TSH升高 游离T4 总T4增高 轻度游离T3减少 并不意味着甲功异常 不建议3月内检查甲功3个月后 达到新的平衡 TSH重新恢复正常 可以作为评甲功的指标 但是T4将保持正常高值或升高 T3维持正常低值在治疗早期出现抗甲状腺抗体是出现甲功异常的危险因素长期服药者甲状腺毒性10 甲减比甲亢多2 4倍甲亢在贫碘区域较多 9 6 甲减在富碘区域较多 22 有症状应停药若无法停药 可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药 胺碘酮与甲状腺功能 机理 胺碘酮200mg d 有机碘75mg d 正常0 2 0 8mg d T4T3反T3T4增加 反T3增加 T3减低 TSH增加 胺碘酮 口服胺碘酮影响甲状腺生理 是胺碘酮治疗的正常甲功反应 3月后多恢复正常 SinghBN NademaneeK AmHeartJ 1983 106 4Pt2 857 69 胺碘酮对甲状腺急性期作用 3月 Iervasietal GJClinEndocrinolMetab 1997 82 275 280 NormanMFetal JClinInvest 1989 83 306 313 FranklynJAetal ClinEndocrinol Oxf 1985 22 257 264一项连续应用静脉胺碘酮10天的研究表明TSH是第一个出现变化的激素 24h 48h时分别较基础值升高了39 和65 第10天时 TSH为基线时2 7倍T4升高峰值为药后第五天同时rT3也从第一天开始升高T3降低 第10天时降至基线的19 胺碘酮对甲状腺急性期作用 3月 JClinEndocrinolMetab 1981 53 997 1001 JClinEndocrinolMetab 1982 55 1058 1065 JInternMed 1993 233 435 443 JClinEndocrinolMetab 1986 62 563 568 治疗3月后TSH恢复稳定 回到正常范围 T4生成增加 甲状腺内碘储备增加 Wolff Chaikoff效应 克服了T3生成阻碍总T4 游离T4 rT3维持在正常上限或轻度升高T3维持在正常低限尽管总T4 游离T4升高 但主要作用于靶器官的T3水平正常 仍可认为甲状腺功能正常 胺碘酮对甲状腺的慢性作用机制 1 降低细胞内T3水平 抑制T3 T4进入细胞 抑制T4转成T3 抑制T3与核糖体结合 2 T3参与膜钾通道的基因表达 如Ikur即Kv1 5 3 胺碘酮干扰了钾通道的功能Kamiyaketal Circulation1995 92 373 甲状腺功能减退的预防和处理 Basaria AmJMed2005 706 甲状腺功能亢进的预防和处理 Amiodarone inducedthyrotoxicosis AIT1型 伴有基础或潜在甲状腺疾病 Graves病 弥漫性毒性甲状腺肿 大量的碘使甲状腺素合成和释放增加 2型 不伴有基础甲状腺疾病 由药物引起的损毁性甲状腺炎 destructivethyroiditis 滤泡性上皮破坏 已合成的甲状腺素释放 临床表现 男性多见 多通过化验发现 较少见到甲亢性眼征 原因不明体重下降 近端肌病 心律失常加重 怕热是高度怀疑甲亢的线索 Type1可有甲状腺增大和结节 而Type2甲状腺大小正常 甲状腺功能亢进的预防和处理 开始应用前测定TSH FT4 FT3 TPOAb 胺碘酮的不良反应胺碘酮的其他副作用 皮肤蓝灰色改变神经系统异常有小脑性共济失调 感觉异常 未梢神经炎 睡眠障碍 偶尔有记忆力下降 裂隙灯检查可见角膜沉着 但仅反映药物吸收 光晕也很常见 一般不影响视力静脉使用胺碘酮的主要副作用是低血压和心动过缓 少数患者可出现明显的肝功能异常 需要停药并给与保肝治疗 静脉推注可诱发静脉炎 胺碘酮的不良反应胺碘酮与ICD 新 胺碘酮不改变起搏阈值 但与ICD有明显的相互作用胺碘酮可使室速的心率减慢至ICD诊断的频率阈值以下 长期应用还可以提高除颤阈值已经植入ICD的患者服用胺碘酮时 完成负荷量之后应进行必要的检查 明确有无胺碘酮的不良影响 并及时调整ICD的参数适应植入ICD患者逐渐增多的形势 随访 随访 内容比原指南充实增加了静脉和口服治疗的不同的随访内容充实了观察病情 体格检查的内容 将实验室检查分为常规实验室检查和非常规实验室检查增加了转给专科医生的内容 随访静脉使用的随访 新 注意观察疗效和可能出现的副作用做好详细的使用记录 内容包括当日静脉剂量 口服剂量 当日总剂量 累计剂量 血压 心率 心电图的重要指标以及一些重要的病情和实验室检查资料定期进行各种化验检查 特别注意复查肝功能原指南中部分内容仅见于室性心律失常急诊治疗 现集中介绍 鉴于近年来静脉使用肝功能异常的报道增加 故强调了复查肝功能 随访长期随访的原则 对于服用胺碘酮的患者应进行合理的长期随访 进行风险效益比的评价注意发现和预防严重副作用 出现副作用后要积极处理并加强随访药物的副作用有一定程度的剂量相关性 且随用药时间的延长而增加由于胺碘酮清除很慢 长期口服胺碘酮后若出现副作用 消失的时间也比较长服药第一年应3个月随访一次 评价心律失常的控制是否稳定 有无副作用发生 此后每6个月就诊一次 随访长期随访 观察病情 有无乏力 原因不明的咳嗽或呼吸困难 心悸 晕厥 视觉变化 皮肤 体重变化 感觉异常或无力 要询问用药后的改变