胆红素的生成

第十九章肝胆生化 hepatobiliarybiochemistry 1 有两条输入通路肝动脉和门静脉双重血液供应2 肝内含有丰富的肝血窦物质交换的场所3 有两条输出通路肝静脉体循环胆小管 胆管肠道4 有丰富的亚微结构线粒体 内质网 高尔基体 溶酶体 二 化学组成特点尿素合成酶 酮体合成酶 蛋白质含量高 含多种特殊酶系糖异生酶系 血浆蛋白合成酶类 胺类氧化酶等 第一节概述一 肝脏在形态结构方面的特点 第二节肝脏在代谢中的作用 一 肝脏在糖代谢中的作用二 肝脏在脂类代谢中的作用三 肝脏在蛋白质代谢中的作用四 肝脏在维生素代谢中的作用五 肝脏在激素代谢中的作用 1 进食后G肝糖原2 不进食或空腹肝糖原G维持血糖浓度相对恒定饥饿时非糖物质G 合成 分解 糖异生 一 在糖代谢方面的特殊作用 二 肝脏在脂类代谢中的特殊作用 促进脂类的消化吸收 肝脏是脂肪酸分解 合成和改造的主要场所 肝脏是酮体生成的重要场所乙酰CoA酮体 约80 胆固醇胆盐 FA乙酰CoA加工 改造 转化 肝脏是胆固醇合成的主要器官乙酰CoA胆固醇 65 肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所VLDL转运内源性脂肪各种原料磷脂HDL转运胆固醇 肝外肝内 三 肝脏在蛋白质代谢中的特殊作用 肝脏是合成蛋白质的重要器官 1 肝内蛋白合成量大 占总蛋白量的40 2 肝内蛋白更新快 T 2 10天 3 肝内可以合成多种血浆蛋白清蛋白 A 纤维蛋白原只在肝内合成凝血酶原 1 2 球蛋白主要在肝内合成 球蛋白较大部分在肝内合成 球蛋白 只能在肝外合成 各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能 只在肝外合成 正常人A G比值血浆清蛋白量 35 55g L 占60 球蛋白量 主要 20 30g L 占20 慢肝 肝硬化患者或长期营养不良 清蛋白合成量血浆胶渗压组织间液回流障碍过多水液潴留在组织间水肿 腹水 严重肝病 慢肝 肝硬化 清蛋白合成 球蛋白合成 1 5 2 5 A G比值倒置 A G 1 帮助诊断慢肝或肝硬化 2 肝脏是氨基酸分解的主要场所1 约80 的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解2 约85 的NH3在肝内合成尿素 以解除NH3毒3 肠菌腐败产生的胺类 主要在肝内代谢转化 严重肝病 凝血因子合成 凝血障碍鼻衄 齿龈出血 皮下出血等 临床诊断 凝血时间延长 四 肝脏在维生素代谢中的作用帮助脂溶性Vit 的吸收分泌胆汁 协助脂溶性Vit 的吸收肝病 Vit K吸收障碍 凝血因子合成 凝血时间延长 2 储存多种脂溶性Vit尤其Vit A 储存量达95 肝病 Vit A储存量 影响视紫红质合成 夜盲症 可将多种Vit代谢转变为辅酶Vit B1 TPP Vit B2 FMN FADVit PP NAD NADP Vit B6 磷酸吡哆醛 胺 泛酸 HSCoA4 无活性的Vit 原 有活性的Vit 参与Vit D3的活化 胡萝卜素 Vit A 肝脏在激素代谢中的作用激素发挥作用后 需及时灭活 激素的灭活主要在肝脏进行 肝病 慢肝 肝硬化 醛固酮 抗利尿激素 ADH 的灭活作用 血中醛固酮 ADH过多积聚 大大加强肾对钠 盐 和水的重吸收 引起水 盐在体内过多滞留 出现水肿 腹水 雌激素灭活作用 过多雌激素可使机体局部小动脉扩张 出现 肝掌 或 蜘蛛痣 第三节 胆汁酸代谢一 胆汁消化液促进脂类物质消化吸收肝细胞分泌胆汁排泄液促进脂溶性废物排出主要成分 胆汁酸盐二 胆汁酸的种类游离胆汁酸初级胆汁酸按结构分按来源分结合型胆汁酸次级胆汁酸 胆汁酸的分类 按结构分类游离型胆汁酸结合型胆汁酸初级胆汁酸胆酸甘氨胆酸 牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸次级胆汁酸脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸 牛磺脱氧胆酸石胆酸甘氨石胆酸 牛磺石胆酸 按来源分类 初级 肝内合成 次级 肠菌转化 胆汁酸的代谢和生理功能 一 胆汁酸的代谢 胆固醇7 羟胆固醇胆酸或鹅脱氧胆酸甘氨酸甘氨 或牛磺 胆酸牛磺酸甘氨 或牛磺 鹅脱氧胆酸胆汁酸盐 Na K 1 初级胆汁酸的生物合成 肝内 7 羟化酶 胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨胆酸 牛磺胆酸 2 次级胆汁酸的生物合成 甘氨 或牛磺 胆酸甘氨 或牛磺 鹅脱氧胆酸7 脱羟甘氨酸 或牛磺酸 脱氧胆酸石胆酸 肠菌 脱氧胆酸 石胆酸 3 胆汁酸肠肝循环的意义 能使有限的胆汁酸 3 5g 反复利用 循环6 12次 天 以最大限度发挥胆汁酸的作用 二 胆汁酸盐的功能 促进脂类消化吸收 抑制胆固醇形成结石 疏水侧 亲水侧 甘氨胆酸的构象式 第四节胆色素代谢胆色素的正常代谢胆色素是铁卟啉类化合物在体内的分解代谢产物 包括 胆红素 胆绿素 胆素原和胆素等 铁卟啉类化合物血红蛋白 Hb 衰老红细胞释放 占70 以上 肌红蛋白 Mb 细胞色素 Cyt 过氧化物酶过氧化氢酶等 一 胆红素的生成 200 300mg 天 胆红素结构特点 分子内形成氢键而卷曲 难溶于水 呈高度脂溶性 二 胆红素的转运胆红素 清蛋白胆红素 清蛋白1 清蛋白的结合 暂时限制胆红素毒性并促进其运输 2 不能透过肾 在尿中不出现 只存在于血液中 称血胆红素 3 胆红素与清蛋白以非共价结合 不牢固 易解离 称游离胆红素 4 以上胆红素还未经肝处理 统称为未结合胆红素 磺胺类 水杨酸等可与胆红素竞争结合清蛋白 使胆红素游离出来 产生毒性 尤其易与脑部基底核脂质结合 干扰脑的能量代谢 引起核黄疸未结合胆红素性质 脂溶性 有毒性 三 胆红素在肝细胞内的代谢 摄取 转化和排泄 胆红素 清蛋白胆红素单独被肝细胞摄取继续UDP GAUDP被Y 蛋白结合 固定和转运葡糖醛酸胆红素酯 结合胆红素 肝胆红素 经高尔基体转运几乎全部排入毛细胆管随胆汁分泌经胆管排入肠道 排泄 结合胆红素性质 水溶性 无毒性 UDP 葡萄醛酸转移酶 转化 极少量结合胆红素返溢入血 正常人 0 2mg dl GA GA GA 四 胆红素在肝外的代谢排入肠道的结合胆红素胆红素胆素原GA大部分胆素原随粪便排出胆素 粪便主要色素 胆素原小部分 10 20 重吸收入肝 入肝的胆素原大部分仍以原形再排至肠道 肠肝循环 肠菌 经门静脉 O 少量胆素原 体循环经肾随尿排出 O 胆素 尿液色素之一 胆道完全梗阻时 粪便颜色呈灰白色 胆色素正常代谢 小结 血清中两种胆红素的结构差别未结合胆红素有两种结合胆红素结合胆红素 已经肝细胞转化 处理 其分子中2个丙酸基和2个GA结合 不再形成分子内氢键 未结合胆红素 未经肝细胞转化 处理 其分子结构中有2个游离丙酸基 易形成分子内氢键 正常人血清总胆红素量 1 0mg dl未结合胆红素 乙醇 尿素间接 反应 胆红素正常人 0 8mg dl 间接反应弱阳性 结合胆红素直接 反应 胆红素正常人 0 2mg dl 直接反应阴性 重氮试剂 重氮试剂 17 1 m L 血清胆红素浓度 2 0mg dl时 肉眼明显看出巩膜 皮肤 黏膜被黄染 称为黄疸 血清胆红素 1 0mg dl 但 2 0mg dl 此时肉眼尚不能看出巩膜 皮肤 黏膜被黄染 称为隐性黄疸 临床常根据引起黄疸的主要起因和特征 分为三类 1 溶血性黄疸2 肝细胞性黄疸3 阻塞性黄疸 二 胆红素的异常代谢 黄疸 未结合胆红素胆素原 结合胆红素 葡糖醛酸 胆红素胆素原 葡糖醛酸 胆素 胆素原 尿胆素原尿胆素 1 溶血性黄疸 红细胞大量破坏 胆红素 1 溶血性黄疸 肝前性黄疸 1 主要起因红细胞大量破坏 误输异型血 蚕豆病 恶性疟疾等 2 主要特征未结合胆红素 间接反应强阳性血液结合胆红素不变直接反应阴性尿胆素原和尿胆素显著增加尿液尿胆红素试验呈阴性反应 粪便 粪胆素原和粪胆素均增加粪便颜色加深 未结合胆红素结合胆红素 结合胆红素 葡糖醛酸 尿胆红素 2 阻塞性黄疸 红细胞破坏 胆红素 2 阻塞性黄疸 肝后性黄疸 1 主要起因胆道阻塞 胆结石 胆道蛔虫 肿瘤压迫胆管 2 主要特征结合胆红素 直接反应强阳性血液未结合胆红素不变间接反应弱阳性尿胆素原和尿胆素均减少尿液尿中有胆红素 阳性反应 粪便 粪胆素原和粪胆素均减少粪便颜色变浅 未结合胆红素结合胆红素胆素原 结合胆红素 葡糖醛酸 胆红素胆素原 葡糖醛酸 胆素 胆素原 尿胆红素尿胆素原 3 肝细胞性黄疸 红细胞破坏 胆红素 3 肝细胞性黄疸 肝原性黄疸 1 主要起因肝细胞病变 肝炎 肝肿瘤 毒物或药物损伤肝细胞等 2 主要特征未结合胆红素 间接反应血液双阳性结合胆红素 直接反应肝病早期 尿胆素原和尿胆素一般增加尿液尿中有胆红素 阳性反应 粪便 粪胆素原和粪胆素均减少粪便颜色变浅 五 肝脏的生物转化作用 生物转化的概念内源性 激素 胺类 NH3 胆红素等非营养物外源性 药物 食品添加剂 毒物 肠菌腐败产物等 生物转化反应的主要类型 第一相反应 氧化 还原和水解反应2 第二相反应 结合反应 一 第一相反应 氧化 还原和水解加单氧酶系1 氧化反应单胺氧化酶系脱氢酶系 1 加单氧酶系 肝细胞微粒体 RH O2 NADPH H ROH NADP H2O Cyt p 450 2 单胺氧化酶系 肝细胞线粒体 RCH2NH2 O2 H2ORCHO NH3 H2O2 3 脱氢酶系 肝细胞胞液 微粒体 醇脱氢酶 醛脱氢酶 CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH 还原反应 肝细胞微粒体 水解反应 肝细胞微粒体 胞液 第二相反应 结合反应结合反应的基团 主要 活性供体形式葡糖醛酸 GA UDPGA硫酸PAPS乙酰基乙酰CoA甘氨酸Gly甲基SAM谷胱甘肽GSH 最普遍 最重要的结合反应 与GA结合GA来源丰富原因有二肝内含有丰富的葡糖醛酸转移酶 CH3 COOH 三 生物转化的特点 一 反应的连续性与多样性 OH UDPGA Gly UDP UDPGA Gly UDP 多种结合产物多种结合产物 乙酰水杨酸 阿斯匹林 黄曲霉素B1 2 3 环氧黄曲霉素B1 致癌物 生物转化 黄曲霉素B1醇 解毒产物 UDPGA PAPS 活化 解毒 解毒与致毒 两重性 二 四 影响生物转化的因素生物转化作用常受体内外多种因素的影响年龄 新生儿 老年人对药物敏感性相对较强 性别 女性 男性有个体差异 疾病 肝病 影响多种药物代谢酶活性 诱导物 苯巴比妥类药物 诱导合成肝微粒体混合功能氧化酶 UDP GA转移酶 Y 蛋白等 抑制物 SKF 525A 肝微粒体药物代谢酶活性 第六节肝脏的排泄功能肝脏可以通过分泌胆汁 将一些脂溶性的代谢废物排出体外四溴酚酞磺酸钠 BSP 试验 检查肝脏的排泄功能 静脉注入BSP5mg kg体重45min后60min后正常人血中残剩量5 10 肯定有肝病 第七节肝功能检查的意义蛋白质代谢功能试验指标临床意义1 A G比值慢性肝炎和肝硬化2 清蛋白含量慢性肝炎和肝硬化3 血清蛋白电泳慢性肝病4 血氨重症肝炎 肝硬化 肝癌 二 血清 浆 酶活性的检查指标临床意义1 GPT急性肝炎2 LDH同工酶分析LDH1心肌梗塞LDH5肝癌3 MAO肝硬化4 AKP肝胆阻塞 指标临床意义6 r GT肝癌7 凝血酶原时间肝病8 PCCAT肝病9 BSP试验肝病10 血清胆红素定性试验黄疸 重氮试验 11 尿三胆试验黄疸 尿胆红素 胆素原和胆素 12 AFP原发性肝癌 肝胆生化 课堂练习 肝脏主要通过下列途径维持血糖浓度相对恒定A 糖酵解B 糖原合成C 糖原分解D 糖异生E 糖的有氧氧化以下是肝脏在脂类代谢方面的特殊作用 正确的是A 肝脏是脂肪酸分解 合成和改造的主要场所B 肝脏既能合成酮体又能氧化利用酮体物质C 饱食后 一部分糖在肝内转变为脂肪并经VLDL及时输出D 肝脏是胆固醇合成的主要场所 然后经HDL转运入血浆E 肝内胆固醇主要是代谢转变为胆汁酸盐 慢性肝炎或肝硬化患者 可以出现下列变化或症状清蛋白合成增加B 球蛋白合成下降C 凝血酶原合成不变D A G比值倒置E 有出血倾向肝病患者易影响下列维生素代谢 错误的是Vit A的储存量不足B Vit K吸收发生障碍C Vit D的活化受到影响D Vit E的吸收不受影响E 水溶性Vit 代谢不受影响5 慢性肝炎或肝硬化患者出现水肿或腹水症状 主要与下列原因有关清蛋白合成减少B 激素灭活作用下降C 脂类代谢障碍D 糖代谢障碍E 维生素代谢障碍 6 胆汁既是消化液又是排泄液 主要与下列成分有关胆固醇B 胆红素C 胆汁酸胆绿素E 胆素原下列是关于胆色素的正常代谢 错误的是衰老红细胞释放的胆红素必须被血浆清蛋白结合而转运磺胺类药物可竞争性结合清蛋白使胆红素游离出来而产生毒性肝细胞对胆红素的代谢包括摄取 转化和排泄过程苯巴比妥药物可诱导生成Y蛋白而加强血浆对胆红素的转运肝内生成的结合胆红素可经胆汁分泌随粪便全部排出体外 下列是关于正常人胆色素的变化 错误的是正常人血中未结合胆红素量少 与重氮试剂不起颜色反应结合胆红素呈水溶性 故正常人尿液中有胆红素尿三胆是指尿中的胆红素 胆素原和胆素正常人每天随粪便可排出较多的胆素原和胆素尿液 粪便的色素与胆素有关下列是有关三类黄疸的血 尿 便的变化特征 正确的是溶血性黄疸患者粪便颜色加深肝细胞性黄疸患者血液胆红素定性试验呈双向反应