纵观PLATO研究-亚组分析及临床启示版 PPT课件

纵观PLATO研究 亚组分析与临床启示 王玉珠等 中国临床药理学杂志2012 28 6 477 480 如何看待亚组分析的结果 基于全部受试人群得到的结论可靠性要远大于只基于部分人群分析的结论可靠性 根据亚组分析结果获准上市或下结论必须满足哪些要求 事先明确定义和设计亚组 预定义亚组 1对亚组的检验效能有所考虑1根据亚组分层进行随机化1对 进行恰当的调整1对该亚组确定恰当的统计分析计划1 1 王玉珠等 中国临床药理学杂志2012 28 6 477 480 2 CONSORT2010说明与详述 报告平行对照随机临床试验指南的更新 中西医结合学报2010 8 8 701 741 PLATO研究有效性 各亚组的主要终点 1 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables 替格瑞洛更好 氯吡格雷更好 0 5 1 0 2 0 0 2 18624 11074 7544 15089 2968 9556 8854 13408 5216 730 5488 4849 3889 3137 14800 3824 16312 2492 9 8 10 1 9 4 10 3 7 0 8 2 11 4 8 9 12 0 4 2 8 2 14 4 4 7 13 1 8 6 14 6 9 1 14 1 11 7 12 3 10 8 12 3 7 0 10 4 12 9 10 6 14 3 4 1 10 9 15 6 6 2 15 2 10 2 17 2 11 2 14 6 0 84 0 77 0 92 0 83 0 74 0 93 0 87 0 75 1 01 0 85 0 77 0 94 1 00 0 75 1 32 0 79 0 69 0 90 0 90 0 79 1 01 0 84 0 75 0 94 0 85 0 73 1 00 1 11 0 53 2 31 0 77 0 64 0 92 0 92 0 79 1 07 0 76 0 58 1 01 0 86 0 71 1 04 0 85 0 76 0 94 0 84 0 71 0 99 0 82 0 74 0 90 0 98 0 79 1 22 0 68 0 29 0 17 0 88 0 27 0 32 0 94 0 13 Ti Cl 所有患者 12个月时的KM HR 95 CI 风险比 95 CI 特征 P值 交互 初次肌钙蛋白I 总体治疗效应主要终点 拟行治疗方法 TIMI风险评分 UA NSTEMI 从指示事件到首次IP的时间 TIMI风险评分 STEMI 3 4 0 2 药物 侵入性 12h 12h 阴性 阳性 是 否 新发ST段抬高 LBBB随机时 否 0 2 是 MI病史 3 LBBB 左束支传导阻滞 5 7 否 是 PCI血运重建史 PLATO研究有效性 各亚组的主要终点 2 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables PLATO研究有效性 各亚组的主要终点 3 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables PLATO研究有效性 各亚组的主要终点 4 在有效性的33个亚组分析 25个预定义亚组 8个事后分析亚组 中 只有3个亚组 性别特异性体重 降脂药 北美 的交互检验存在统计学显著性差异 其他亚组间的交互检验均无统计学显著性差异 因此 可以认为替格瑞洛较氯吡格雷在改善主要终点事件方面的获益具有高度的一致性 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables BMI 体重指数 PLATO研究主要出血 亚组分析 1 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 PLATO研究主要出血 亚组分析 2 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables PLATO研究主要出血 亚组分析 3 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables PLATO研究主要出血 亚组分析 4 在安全性的所有33个亚组分析中 亚组在主要出血风险方面的交互检验都没有统计学显著性差异 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables PLATO总体人群结果 180mg负荷剂量 替格瑞洛 n 9 333 对拟行直接PCI的STEMI患者进行随机化 但其可能并未接受PCI治疗 300mg负荷剂量氯吡格雷被批准用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者 研究者可根据需要进一步加用300mg 与既往ACS患者中开展的相关研究相比 PLATO研究拓宽了主要出血的定义 主要安全性终点指的是首次发生的任何主要出血事件 90mgbid 阿司匹林维持剂量 300mg负荷剂量 75mgqd 阿司匹林维持剂量 氯吡格雷 n 9 291 24小时 第1个月 第3个月 第6个月 第9个月 第12个月 随访2 随访3 随访4 随访5 随访6 初始治疗措施2药物治疗 n 5 216 28 0 侵入性治疗 n 13 408 72 0 随机 所有患者在症状发作24小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗 随访1 PLATO研究 研究设计 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 JamesS etal AmHeartJ2009 157 599 605 N 18 624ACS患者 UA NSTEMI orSTEMI 主要疗效终点 血管死亡 心肌梗死 除外无症状性心肌梗死 或卒中的复合终点 主要安全性终点 PLATO定义的总体主要出血 PLATO研究 主要疗效终点 心血管死亡 心肌梗死及卒中的复合终点 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 两组均应用阿司匹林 1年时的NNT 随机化后时间 月 0 2 4 6 8 10 12 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累积发生率 11 7 氯吡格雷 9 8 替格瑞洛 ARR 0 6 RRR 12 P 0 045HR 0 88 95 CI 0 77 1 00 0 30天 4 8 5 4 氯吡格雷 替格瑞洛 ARR 1 9 RRR 16 NNT 54 P 0 001HR 0 84 95 CI 0 77 0 92 0 12月 PLATO研究 主要安全性终点 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 两组均应用阿司匹林 PLATO研究中获益的持续性 PLATO研究 主要疗效终点 心血管死亡 心肌梗死及卒中之复合终点 随时间的变化 WallentinL PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress2009 Barcelona Spain August29 September2 179 http spo escardio org eslides view aspx eevtid 33 id 179 除外前30天内发生主要终点事件的患者 表2 各研究时间点的治疗效果 即心血管死亡 心肌梗死及卒中复合终点发生率 具有良好的一致性 替格瑞洛能在12个月期间为患者提供持续获益 DataonfileEMEAsubmission Section2 7 3SummaryofClinicalEfficacy 数据以事件数n 总患者数N K M 替格瑞洛能在12个月期间为患者提供持续获益 DataonfileFDAAdvisoryCommitteepresentation July2010 累积HR值提示替格瑞洛在12个月期间能为患者带来持续获益 PLATO研究中主要疗效终点的累积风险比 HR FDAAdvisoryCommitteeBriefingDocument 23June2010 根据公式R0 t R1 t 计算累积风险比 其中t指的是时间点 R0 t 指的是时间点t时替格瑞洛组发生事件的患者数除以总随访时间 R1 t 指的是时间点t时氯吡格雷组发生事件的患者数除以总随访时间 以 1 E0 t 1 E t 作为HR方差之log值的近似值 计算时间点t的95 可信区间 E0 t 指的是时间点t时替格瑞洛组发生事件的患者数 E1 t 指的是时间点t时氯吡格雷组发生事件的患者数 CI 可信区间 CL 置信限 HR 风险比 PLATO研究亚组分析结果 PLATO研究 概要 交互P值 主要疗效终点 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 JamesS etal BMJ2011 342 d3527 LindholmD etal ACC2013abstract901 3Stegetal Circulation2010 122 2131 41 HustedS etal CircCardiovascQualOutcomes 2012 5 680 688 Jamesetal EuropeanHeartJournal2010 31 3006 3016 WallentinL etal Lancet2010 376 1320 1328 PLATO研究 概要 主要安全性终点 交互P值 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 JamesS etal BMJ2011 342 d3527 LindholmD etal ACC2013abstract901 3Stegetal Circulation2010 122 2131 41 HustedS etal CircCardiovascQualOutcomes 2012 5 680 688 Jamesetal EuropeanHeartJournal2010 31 3006 3016 WallentinL etal Lancet2010 376 1320 1328 侵入性治疗与非侵入性治疗亚组分析 侵入性治疗及非侵入性治疗亚组的主要终点 JamesS etal BMJ2011 342 d3527 侵入性治疗组替格瑞洛 n 6 732 氯吡格雷 n 6 676 非侵入性治疗组替格瑞洛 n 2 601 氯吡格雷 n 2 615 PLATO研究中侵入性治疗亚组与非侵入性治疗亚组的主要复合终点 两个亚组中替格瑞洛改善主要终点的获益与PLATO试验的总体结果一致 JamesS etal BMJ2011 342 d3527 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 ConfidentialforAstraZenecaDiscussionPurposesOnly 非ST段抬高性ACS PLATO研究非ST段抬高ACS患者中替格瑞洛与氯吡格雷的对比分析结果 LindholmD etal ACC2013abstract901 3 ST段抬高心肌梗死 AHA报告及最终发表的文章 AHA2009 Circulation2010 疗效终点的估计事件发生率 K M估计率 Stegetal Circulation2010 122 2131 41 AHA报告及最终发表的文章 AHA2009持续性ST段抬高 拟行直接PCI新发左束支传导阻滞 LBBB 拟行直接PCI最终确诊为STEMICirculation2010持续性ST段抬高 拟行直接PCI新发左束支传导阻滞 LBBB 拟行直接PCI Stegetal Circulation2010 122 2131 41 PLATO研究 ST段抬高ACS患者中的敏感性分析 行敏感性分析探讨了不同定义ST段抬高ACS SETMI人群中研究结果的一致性除最初确诊的7544例ST段抬高ACS 即ST段抬高或LBBB 患者外 另有886例患者出院时被确诊为STEMI 第12个月时的主要疗效终点 Stegetal Circulation2010 122 2131 41 主要有效性终点 SRI 严重复发缺血 RI 复发缺血TIA 短暂性脑缺血发作 72 915 022 2015 1 31仅供医疗专业人士参考 STE ACS 出血 出血事件的K M估计率 Stegetal Circulation2010 122 2131 41 百分比以全部病人数计算 手术包括冠脉及非冠脉 老年亚组 PLATO老年亚组分析 人口统计学特征 治疗及研究流程 在PLATO研究18622例年龄已知的患者中 老年患者共计有2878例 15 5 老年的定义为年龄 75岁与年轻亚组患者相比 老年亚组患者可见以下几项显著差异 女性患者所占比例更大体重更低心血管危险因素及肾脏疾病患病率更高更多伴有缺血性心血管事件或心血管疾病病史肾小球滤过率降低与年轻亚组患者相比 老年亚组患者的最终ACS疾病谱存在显著差异相对而言 老年患者更不易患有STEMI老年亚组患者的最初治疗计划中更少涉及侵入性治疗策略 HustedS etal CircCardiovascQualOutcomes2012 5 5 680 8 ACS 急性冠状动脉综合征 PLATO 血小板抑制与患者结局 SETMI ST段抬高型心肌梗死 PLATO研究老年亚组分析 不同年龄患者的主要复合终点 各年龄段人群中与氯吡格雷相比替格瑞洛的主要终点获益与PLATO试验总体研究结果一致 未见治疗与年龄间具有交互作用 ConfidentialforAstraZenecaDiscussionPurposesOnly HustedS etal JAmCollCardiol2011 57 E1099 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057supplement HustedS etal CircCardiovascQualOutcomes 2012 5 680 688 PLATO研究老年亚组分析 不同年龄患者的主要复合终点发生风险 HustedS etal CircCardiovascQualOutcomes2012 5 5 680 8 CI 可信区间 HR 风险比 PLATO研究老年亚组分析 不同年龄患者的主要出血 替格瑞洛组与氯吡格雷组的出血发生率相似 未见治疗与年龄间具有交互作用 交互P值 1 00 替格瑞洛氯吡格雷 HustedS etal JAmCollCardiol2011 57 E1099 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057supplement HustedS etal CircCardiovascQualOutcomes 2012 5 680 688 亚洲队列 亚洲队列分析 PLATO研究共计入选1056亚洲患者 占PLATO研究总人群的5 8 平均体重 亚洲人群vs 总人群 66kgvs 80kgSTEMI 亚洲人群vs 总人群 46 vs 38 NSTEMI 亚洲人群vs 总人群 35 vs 43 两者的其他人口统计学特征相似 DataOnfile 仅供阿斯利康会议讨论 疗效事件发生率HR 95 CI 替格瑞洛vs 氯吡格雷 DataOnfile 仅供阿斯利康会议讨论 亚洲队列之出血与呼吸困难 DataOnfile 仅供阿斯利康会议讨论 亚洲队列数据之结论与净效益 在亚洲队列中 PLATO总人群中所观察到的与氯吡格雷相比替格瑞洛在所有主要及次要复合终点方面的获益仍存在此外 亚洲队列中 与氯吡格雷相比 替格瑞洛在疗效与安全性终点 心血管死亡 心肌梗死 卒中及PLATO定义的主要出血 之复合终点方面仍具有显著的临床获益亚洲队列 替格瑞洛vs 氯吡格雷 18 1 vs 22 5 HR0 82 0 62 1 08 总人群 替格瑞洛vs 氯吡格雷 16 4 vs 17 5 HR0 92 0 86 0 99 糖尿病亚组 PLATO糖尿病亚组研究 结果 Jamesetal EuropeanHeartJournal2010 31 3006 3016 交互p值 ns无显著性 主要及次要疗效终点 PLATO糖尿病亚组研究 结果 Jamesetal EuropeanHeartJournal2010 31 3006 3016 主要疗效终点 PLATO糖尿病亚组研究 结果 第12个月的主要安全性终点 Jamesetal EuropeanHeartJournal2010 31 3006 3016 交互p值 ns无显著性 PLATO糖尿病亚组研究 结论 糖尿病是疗效终点及出血的独立危险因素无论患者的糖尿病状态及血糖控制情况如何 与氯吡格雷相比 替格瑞洛均能降低ACS患者的缺血性事件 且不增加主要出血事件发生率 Jamesetal EuropeanHeartJournal2010 31 3006 3016 慢性肾脏病亚组 PLATO研究中肾功能与结局的关系 主要复合终点 在不同肾功能患者中 与氯吡格雷相比 替格瑞洛降低主要终点的获益与PLATO试验总体结果一致 治疗与肾功能之间并无交互作用 交互P值 0 13 JamesS etal Circulation2010 122 1056 1067 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 CI 可信区间 CKD 慢性肾脏疾病 HR 风险比 PLATO研究中肾功能与结局的关系 不同CrCL患者的主要复合终点 JamesS etal Circulation2010 122 1056 1067 CI 可信区间 CrCl 肌酐清除率 HR 风险比 PLATO研究中肾功能与结局的关系 主要出血 替格瑞洛组与氯吡格雷组出血发生率相似 JamesS etal Circulation2010 122 1056 1067 CABG 冠状动脉旁路移植术 CI 可信区间 CKD 慢性肾脏疾病 HR 风险比 TIMI 心肌梗死溶栓疗法 支架内血栓形成 ARC对支架内血栓形成的定义 明确的支架内血栓形成血管造影或病理证实的支架周围区域的部分或完全血栓栓塞 合并以下附加标准中的至少一项 急性缺血症状缺血性心电图改变心肌生物标志物升高很可能的支架内血栓形成支架植入术后30天内发生难以解释的死亡支架植入术后支架植入血管供血区域急性缺血所致的心肌梗死 但未经血管造影证实存在血栓形成 无其他明显病因可能的支架内血栓形成支架植入30天后发生难以解释的死亡 CutlipD etal Circulation2007 115 2344 2351 支架内血栓形成 侵入性亚组 PLATO侵入性亚组 CannonC etal Lancet2010 375 283 293 包括研究过程中植入的任何冠脉支架风险出现时间从研究过程中植入第一个支架或随机化分组的日期开始计算 应用单变量Cox模型 支架内血栓形成 STEMI人群 n 7 544 Stegetal Circulation2010 122 2131 41 在至少应用一个支架的患者中 基因型 PLATO研究基因亚组研究 主要疗效终点 CYP2C19 各基因型亚组患者中 与氯吡格雷相比 替格瑞洛组患者12个月内的心血管死亡 心肌梗死或卒中之主要复合终点始终较低 交互P值 0 46 上述差异主要是由心血管死亡及心肌梗死的始终较低所致 WallentinL etal Lancet2010 376 1320 1328 CI 可信区间 HR 风险比 LOF 功能缺失 K M Kaplan Meier PLATO研究基因亚组研究 主要疗效终点 ABCB1SNP 不论ABCB1多态性如何 与氯吡格雷组相比 替格瑞洛组的心血管死亡及心肌梗死发生率均始终较低 交互P值 0 46 WallentinL etal Lancet2010 376 1320 1328 CI 可信区间 HR 风险比 K M Kaplan Meier SNP 单核苷酸多态性 有卒中或TIA病史的亚组 PLATO研究 有卒中或TIA病史亚组的主要复合终点 JamesSK etal Circulation2012 125 23 2914 21 结论 PLATO研究入组了广泛的ACS人群 反映真实临床实践与氯吡格雷相比 替格瑞洛治疗ACS患者12个月显著降低心血管死亡 心肌梗死和卒中的复合终点达16 疗效优势30天显现 12个月持续增加不增加总体主要出血不增加致命 危及生命的出血多项亚组分析结果与总体结果趋势完全一致 替格瑞洛的获益在多个亚组人群中一致存在 倍林达 替格瑞洛 简明处方资料 适应症 本品用于急性冠脉综合征 不稳定性心绞痛 非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死 患者 包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入 PCI 治疗的患者 降低血栓性心血管事件的发生率 与氯吡格雷相比 本品可以降低心血管死亡 心肌梗死或卒中复合终点的发生率 两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死 而在卒中方面无差异 在ACS患者中 对本品与阿司匹林联合用药进行了研究 结果发现 阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效 因此 阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg 用法用量 口服 本品可在饭前或饭后服用 本品起始剂量为单次负荷量180mg 90mg 2片 此后每次1片 90mg 每日两次 除非有明确禁忌 本品应与阿司匹林联合用药 在服用首剂负荷阿司匹林后 阿司匹林的维持剂量为每日1次 每次75 100mg 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者 可以开始使用替格瑞洛 治疗中应尽量避免漏服 如果患者漏服了一剂 应在预定的下次服药时间服用一片90mg 患者的下一个剂量 本品的治疗时间可长达12个月 除非有临床指征需要中止本品治疗 超过12个月的用药经验目前尚有限 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物 包括本