精神分裂症的优化治疗郭中孟

精神分裂症的优化治疗探讨,江西省精神病院 江西省精神卫生中心郭中孟 主任医师2015.04.12,交流提纲,抗精神病药物疗效与副作用的Meta分析（2013更新）精神分裂症的优化治疗策略 基于症状 基于副作用 基于药物剂量 基于疗程氯氮平疗效不佳或无效的处理抗精神病药物的联合使用问题,哪一个抗精神病药物疗效更好 ？,哪一个抗精神病药物疗效最好？,优化治疗1：基于症状,阳性症状 阳性症状用第一代和第二代抗精神病药均有效:第二代抗精神病药治疗阳性症状的疗效依次为: 氯氮平氨磺必利奥氮平利培酮齐拉西酮奎硫平=阿立哌唑。阴性症状 继发性阴性症状：阴性症状定义为几种正常能力减退或缺乏，例如，思维无逻辑性（思维畅通性缺乏）、快感缺失（体验愉快能力缺乏）、情感迟钝（情感正常表达缺乏）。,继发性阴性症状处理阳性症状引起的阴性症状用抗精神病药治疗；抑郁引起的阴性症状用抗抑郁药治疗；焦虑引起的阴性症状用抗焦虑药治疗；锥体外系反应引起的阴性症状可减少抗精神病药剂量，或换 成低效价/第二代抗精神病药，或加用抗帕金森氏症药治疗；过度镇静引起的阴性症状可减少或撤除相关镇静药物。经过上述治疗后，如仍有阴性症状，则假设为原发性阴性症状。,原发性阴性症状：20%的分裂症患者会出现原发性阴性症状。一项Meta分析比较了4个最有效的抗精神病药与HPD，表明氯氮平、奥氮平、氨磺必利、利培酮改善阴性症状的作用最大。【我们的临床经验是，非镇静性药物治疗阴性症状的疗效依次为阿立哌唑齐拉西酮利培酮，镇静性药物因镇静本身就可引起继发性阴性症状，故不能抱太大希望】一项纳入23个研究(n=819)的 Meta分析得出结论：抗抑郁药物添加到抗精神病药物治疗阴性症状优于单用抗精神病药物。如果已使用氯氮平，添加西酞普兰、舒必利或拉莫三嗪可减轻难治性阴性症状。Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP,et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353(12):1209-23.Singh SP, Singh V, Kar N, Chan K. Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry 2010;197(3):174-9.,阳性和阴性症状共存,早期专家组指出，如果阳性和阴性症状都突出，首选利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮和奥氮平，次选喹硫平或氯氮平。,认知障碍,认知障碍应选用非镇静性第二代抗精神病药治疗，我们的临床经验表明，其疗效依次为阿立哌唑齐拉西酮利培酮，镇静性药物氯氮平和奥氮平有可能加重认知障碍的报告，喹硫平较轻。第二代抗精神病药即使对阴性症状和认知障碍有效，效果通常不完全。,伴发症状,抑郁症状选第二代抗精神病药（如氯氮平、利培酮或奥氮平）；激越症状选服镇静性抗精神病药（如氯丙嗪、奥氮平或氯氮平），如不愿口服，非胃肠道使用氟哌啶醇、齐拉西酮、奥氮平、阿立哌唑注射剂；持续敌意、攻击行为或迟发性运动障碍症状首选氯氮平；自杀行为首选氯氮平，次选利培酮、奥氮平和齐拉西酮。,优化治疗2：基于副作用,对锥体外系反应、迟发性运动障碍和催乳素升高敏感 应避免高效价第一代抗精神病药和利培酮，可选用氯氮平、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮或阿立哌唑。,对体重增加、高血糖或高血脂敏感,应高度避免氯氮平和奥氮平，中度避免喹硫平和利培酮，可以选用齐拉西酮和阿立哌唑。,对直立性低血压敏感,应高度避免氯丙嗪和氯氮平，中度避免喹硫平和齐拉西酮，慎用奥氮平、氟哌啶醇、利培酮，可以选用氨磺必利、帕利哌酮、阿立哌唑。,对QTc间期延长敏感,应高度避免甲硫哒嗪、氨磺必利、齐拉西酮，中度避免利培酮、奥氮平、喹硫平，可以选用阿立哌唑和帕利哌酮。,对催乳素升高敏感,可选用阿立哌唑、喹硫平应高度避免舒必利、帕利哌酮、利培酮中度避免奥氮平、氯丙嗪、齐拉西酮,对催乳素升高敏感,肝功能异常时药物选择,郭中孟 译自Current Psychiatry 2014December;13(12):46-49.（2014年12月12日）,How to modify psychotropic therapy for patients who have liver dysfunction,优化治疗3：基于药物剂量,理想剂量 对多数患者来说，第一代抗精神病药的理想剂量是在“EPS阈值”（D2受体阻断60-70%）的界面上，此时疗效好，锥体外系反应轻，超过该剂量则疗效不增加，锥体外系反应加重；第二代抗精神病药（除利培酮外）的治疗量一般达不到“EPS阈值”。2007年美国医生桌旁参考的抗精神病药治疗量为奋乃静1224mg/d,奥氮平1015mg/d,利培酮48mg/d,奎硫平300500mg/d,齐拉西酮40160mg/d,阿立哌唑1015mg/d。通常，住院病人比初发门诊病人用量高，慢性病人比首发病人用量高。,WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia（update 2012 ）,World J Biol Psychiatry. 2012 Jul;13(5):318-78.,超剂量,在临床实践中，奥氮平、喹硫平和齐拉西酮治疗量有时超过推荐剂量。在进一步增量前，先观察24周，如果此间逐渐起效，则不宜增量。因为起效滞后，快速增量误认为是提高疗效。当超过推荐剂量时，应用文献证明其理由和正当性。即使如此，一旦出现意外，这些文献依然不能有力地保护医生，故医生通常明知可为而不为。,优化治疗4：基于疗程,足疗程抗精神病药治疗足量足疗程，要强调足疗程，而不是高剂量。McEvoy等给25例精神分裂症病人服氟哌啶醇阈剂量（平均3.7mg/d）24天后，50%的病人有效，然后将有效者和无效者随机分配继续服阈剂量或改为高剂量（阈剂量的210倍），持续治疗2周，阈剂量组又有15%的有效，与高剂量组无显著差异，但高剂量组锥体外系反应更多，提示在延长治疗期，高剂量疗效不比阈剂量更好，但不良反应却更多。,何谓足疗程 抗精神病药持续治疗46周，无效（标准评定量表改善不足20%称为无效）才考虑换药；如果部分有效，则持续治疗410周；仍无进一步改善，下一步是增量还是换药，尚无一致意见，57%一93%的专家推荐增量，7%一43%的专家推荐换药。,优化治疗5：基于疗效不佳或无效,重新评估诊断 对部分有效的病人，应重新评估诊断。正确评估易激惹，易激惹是否为躁狂；认真鉴别是阴性症状还是抑郁症状，此时监护人提供病史特别重要；评估是否共患物质使用和滥用。无效原因 如果足量足疗程无效，应考虑是否是服药不依从、快代谢或吸收差。如果服药不依从，选择病人最可接受的药物治疗，帮助病人了解服药的好处；仍不依从，可用液体制剂（如利培酮口服液）暗服、肌注短效药物（如齐拉西酮或氟哌啶醇）或换成长效注射制剂；如考虑快代谢或吸收差，有条件应测定血药浓度，看其是否在治疗范围，无条件的可换成长效注射制剂治疗。,换药 一种抗精神病药持续治疗46周无效，或不能耐受其不良反应，在排除共病障碍、应激因素、不依从、快代谢或吸收差后，考虑换药。专家组推荐，利培酮4mg相当于奋乃静24mg,奥氮平15mg,喹硫平450mg,齐拉西酮120mg,阿立哌唑15mg,在剂量兑换时可作参考，以逐步换药法为安全。一般认为，由第一代抗精神病药换成第二代抗精神病药可能有效，其中氯氮平最有效。,换成氯氮平 多次发作病人经抗精神病药充分治疗，至少有20%的阳性症状无效，30%的部分有效。如果2种不同种类的抗精神病药（其中1种为第二代药物）充分试验无效，可选用氯氮平，氯氮平充分治疗持续时间为46个月。,强化（增效）治疗 如果氯氮平试验无效，则对特定症状可用特定强化（增效）治疗。焦虑、激越、失眠和紧张症可用BZ药物增效；心境不稳、敌意、反复发作性攻击和分裂情感性精神病可用心境稳定剂（如碳酸锂、丙戊酸钠或卡马西平）增效 ；精神病后抑郁可用抗抑郁药增效，但拟儿茶酚胺类抗抑郁药可加重幻觉、思维瓦解、紧张症、严重兴奋或精神病性攻击，宜慎用；,强迫症状可用SSRI增效，其中氟伏沙明升高奥氮平血浓度，既抗强迫，又可减少奥氮平用量，从而减轻服奥氮平所带来的经济压力，氟伏沙明还升高氯氮平血浓度，宜慎用药物治疗无效的极端障碍可用ECT增效治疗，最近一项Cochrane综述了23个试验，以有限证据支持：单用药物治疗部分有效者，ECT治疗可作为辅助治疗。只有在其他方法治疗失败时才应该考虑使用ECT。但如果需要快速改善和减轻症状，或抗精神病药疗效有限时，ECT辅助抗精神病药治疗是有益的。,联合治疗 联合治疗是指两种抗精神病药合用，研究自然门诊病人1年，57%的病人服多种药物2个月以上，43%的病人服多种药物半年以上，尽管医生经常用多种药物治疗，但对其疗效、安全性缺乏随机对照研究。一般认为，联合治疗时倾向高效价联合低效价药物治疗（奥氮平被作为低效价药物使用），使神经毒性与躯体毒性不重合。如果两种高效价药物联用，则叠加神经毒性；如果两种低效价药物联合，则叠加躯体毒性，均不宜。,Theoretically beneficial antipsychotic combinations,Results of studies using combination antipsychotic therapy,Alexander L. Miller, MD.Treatment-resistant schizophrenia:Are 2 antipsychotics more effective than 1? Current Psychiatry,july 2005,优化治疗6：氯氮平疗效差或无效,联用其他抗精神病药一项系统综述6个氯氮平增效RCT研究(n=252)。研究主要为短期的，最长为12周。有效定义为PANSS 或BPRS改善大于20%。 添加1种抗精神病药（阿立哌唑，利培酮或舒必利）到氯氮平的患者症状得到改善，尤其是接受治疗超过10周。单用氯氮平足量足疗程的患者，疗效差或无效，可考虑添加第二种第二代抗精神病药（阿立哌唑，利培酮或舒必利，氨磺必利），治疗至少10周。NICE.Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update).London: NICE; 2009. (NICE Clinical Guideline CG82).,氯氮平与其他药物联用银杏叶系统Meta分析纳入6个研究银杏叶作为慢性精神分裂症的辅助治疗。采用标准化的阴性症状和总体症状评定量表评估疗效。银杏叶导致总体症状和阴性症状均有统计上显著改善。尽管有阳性证据，但仍不可能推荐银杏叶由于关注剂量规格和护理监测以及安全性方面。Singh V, Singh SP, Chan K. Review and meta-analysis of usage of ginkgo as an adjunct therapy in chronic schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2010;13(2):257-71.,拉莫三嗪一项Meta分析纳入5个RCT研究比较拉莫三嗪添加氯氮平与氯氮平加安慰剂。试验期为1-24周。主要结果为精神病症状的总分，次要结果为阳性症状和阴性症状得分。拉莫三嗪在主要结果评定SMD0.57 (95%CI0.25-0.89)和次要结果评定阳性症状SMD 0.34 (95%CI0.02-0.65)与阴性症状SMD0.43(95%CI0.11-0.75) 均优于安慰剂。提示：单用氯氮平疗效不充分的患者可考虑用拉莫三嗪增效。,Review Clozapine resistance: Augmentation strategies,European Neuropsychopharmacology (201