睡眠障碍与镇静安眠药物的临床应用

睡眠障碍与镇静安眠药物的临床应用 陈应柱扬州大学临床医学院神经内科yzchendr Case1 某男 74岁 因血尿入住肾内科 住院期间出现睡眠欠佳 服用氯硝安定治疗 某一天夜间入睡困难 值班医师予以安定肌肉注射 夜间12点后 患者依旧不能入睡请神经内科会诊 神经内科住院总建议非那更肌肉注射 Case1 半小时后患者安静入睡 但翌日晨患者叫不醒 再次请神经内科会诊 神经内科住院总建议临床心理科会诊 心理科医师会诊说睡一觉就好了 但患者当天下午呼吸 老年患者肾脏功能不全 药物蓄积 Case1 74岁 血尿住肾内科 服用氯硝安定 安定肌肉注射 非那更肌肉注射 内容 失眠的治疗 失眠的定义及分类 失眠的临床评估和诊断 提纲 流行病学 失眠在全球常见 中国主要城市 45 全球平均 25 42 5 入睡时间不同程度延长 47 1 维持睡眠困难 45 3 次晨早醒 54 3 白天困倦 失眠定义 WHO 按照ICD 10的失眠定义入睡困难 保持睡眠障碍或睡眠后没有恢复感 至少每周3次并持续至少1个月 睡眠障碍导致明显的不适或影响日常生活 没有神经系统疾病 系统性疾病 使用精神药物或其他药物等因素导致失眠 失眠的定义及表现 失眠患者对睡眠时间和 或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验 入睡困难 入睡时间 30分钟 睡眠维持障碍 整夜觉醒次数 2次 早醒 睡眠质量下降和总睡眠时间减少 6小时 同时伴有日间功能障碍 核心要素 失眠的分类 按照病程分类一过性或急性失眠 病程少于1周 4周 短期或亚急性失眠 病程大于4周少于6月 长期或慢性失眠 病程大于6月 依据严重程度分类 轻度失眠 偶尔发生 对生活质量影响小 中度失眠 每晚发生 中度影响生活质量 并有一定的症状 易急惹 焦虑 疲乏等 重度失眠 每晚发生 中度或严重影响生活质量 临床表现突出 易急惹 焦虑 疲乏等 按照病因分类 原发性失眠 心理生理性失眠 特发性失眠 主观性失眠继发性失眠 缺少明确病因 或在排除可能引起失眠的病因后仍遗留失眠症状 诊断缺乏特异性指标 主要是一种排除性诊断 当可能引起失眠的病因被排除或治愈后 仍遗留失眠症状时可考虑为原发性失眠 原发性失眠 继发性失眠 躯体疾病 精神障碍 药物滥用 睡眠呼吸紊乱 睡眠运动障碍 共病性失眠 同时伴随其他疾病 有时很难确定这些疾病与失眠之间的因果关系 失眠的诊断困惑 失眠是一种原发或继发性疾病 该病易被漏诊 仅5 的失眠患者就该问题求医 有70 的患者甚至未向医师提及症状 这就迫切要求临床医师提高失眠的诊断水平 还应考虑一些仅以失眠为临床表现的神经精神疾患 内容 失眠的治疗 失眠的定义及分类 失眠的临床评估和诊断 一般情况问诊 临床症状 入睡时间 易醒 梦多 是否用药 影响白天生活 睡眠习惯 患者本人及家人 体格检查及实验室辅助检查 甲状腺功能 专项睡眠情况问诊 睡眠日记 问卷 视觉类比量表等 睡眠多导仪 多次睡眠潜伏试验 MSLT 体动记录仪 Actigraph 睡眠药物使用情况 其他 睡眠习惯 睡眠参数 睡眠潜伏期 觉醒次数 早醒 睡眠质量等 失眠发生的频率及持续时间 促发因素 残留效应 睡眠卫生 午休 睡眠形式和习惯 工作及节假日时的就寝和起床时间等 既往治疗效果 失眠的临床评估 病史采集 系统回顾明确是否存在各种类型的躯体疾病 是否存在心境障碍 焦虑障碍 记忆障碍 以及其他精神障碍 药物或物质应用史 过去2 4周内总体睡眠状况 进行睡眠质量评估 对日间功能进行评估 排除其他损害日间功能的疾病对日间思睡患者进行评估 筛查睡眠呼吸紊乱及其他睡眠障碍 失眠的临床评估 量表测评 睡眠信念和态度问卷 Beck抑郁量表 Epworth思睡量表 失眠严重程度指数 状态特质焦虑问卷 生活质量问卷 匹兹堡睡眠质量指数 疲劳严重程度量表 A B C D E F G H 失眠的临床评估 客观评估 主要用于睡眠障碍的评估和鉴别诊断 多导睡眠图 睡眠障碍 多次睡眠潜伏期试验 发作性睡病和日间睡眠过度等 体动记录仪 作为多导睡眠图的替代手段 与睡眠有关的呼吸系统疾病 神经肌肉疾病 猝倒症 睡眠倒错 考虑不安 不宁腿综合症或其他疾病导致的周期性肢体运动 通过PSG诊断的其他疾病 睡眠多导仪 PSG 失眠的诊断 入睡困难 睡眠维持障碍 早醒 睡眠质量下降 晨醒后无恢复感 在有条件睡眠且环境适合睡眠的情况下仍出现上述症状 1种与睡眠相关的日间功能损害 疲劳或全身不适 注意力 注意维持能力或记忆力减退 学习 工作和或社交能力下降 情绪波动或易激惹 日间思睡 兴趣 精力减退 工作或驾驶过程中错误倾向增加 紧张 头痛 头晕 或与睡眠缺失有关的其他躯体症状 对睡眠过度关注 存在以下症状之一 内容 失眠的治疗 失眠的定义及分类 失眠的临床评估和诊断 失眠的治疗目标 减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共病的风险 改善睡眠质量 增加有效睡眠时间 恢复社会功能 提高患者的生活质量 避免药物干预带来的负面效应 病因治疗是最重要的 必须查出导致失眠的躯体和心理社会因素 睡眠卫生教育不可忽视 有时可不花钱就治疗好失眠 生物学方法 包括药物治疗与时辰生物疗法 心理学方法 包括行为和认知治疗 失眠的治疗原则 失眠的干预方式 强调睡眠健康教育的重要性 急性失眠 宜早期应用药物治疗 亚急性或慢性失眠 无论是原发还是继发 药物治疗同时应辅以心理行为治疗 传统中医学治疗 失眠的治疗流程 放松技术 主动松弛疗法 被动松弛疗法 生物反馈疗法 中国民间健身术 如气功 太极拳等 其他松弛技术如瑜伽等 睡眠限制疗法 使患者睡在床上的时间更有效率 即患者实际睡眠时间与患者睡在床上的时间的百分比至少在85 生物学方法 睡眠刺激控制疗法 如果躺在床上睡不着 应立即起床 到另一间房间去 时辰生物治疗和光照治疗 用光照来调整褪黑素的分泌 以治疗失眠 生物学方法 主要为认知和行为疗法 注意睡眠卫生是很重要的治疗方法 心理学方法 每天准时起床 白天不午睡 睡在床上的时间不要超过睡眠障碍以前的时间 避免服用对中枢神经系统有兴奋作用的食物和药物 如咖啡 浓茶 烟酒等 起床后进行体育锻炼 入睡前不阅读刺激性书报杂志 入睡前温水淋浴 进食按时 晚餐不宜过饱 入睡前做放松活动如按摩 推拿 静坐 气功等 卧室环境舒适 避免强光 噪音 温度适宜18 24度 WHO推荐的失眠治疗原则 短期 间隙 最小剂量 药物治疗 失眠的药物治疗 抗抑郁药物 不宜作为常规用药 抗组胺药物 如苯海拉明 褪黑素缬草 苯二氮卓类受体激动剂 褪黑素和褪黑素受体激动剂 治疗失眠药物选择需考虑的因素 把握获益与风险的平衡 兼顾个体化原则 现患的其他疾病 症状的针对性 既往用药反应 患者一般状况 药物相互作用 药物不良反应 非处方安眠药 草药草药 绝大多数没有特点 几乎没有科学证据支持其能改善失眠 例如 颉草根钙片卡哇卡哇副作用 颉草根会导致多梦卡哇卡哇会致头晕 药物治疗的方法 非处方安眠药 褪黑素松果体分泌的激素 作用于视交叉神经核受体 可增加睡眠 可调节生物节律 安全性和耐受性尚不清楚 对失眠病人的疗效不肯定 大样本临床验证缺乏 药物治疗的方法 褪黑素和褪黑素受体激动剂 褪黑素受体激动剂 褪黑素 调节睡眠 觉醒周期 改善时差变化引起的症状 睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍 临床应用尚无一致性结论 不建议作为催眠药物 雷美尔通 特斯美尔通 阿戈美拉汀 缩短睡眠潜伏期 增加总睡眠时间 以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍 不耐受前述催眠药物患者以及已发生药物依赖患者的替代治疗 非处方安眠药 有镇静作用的抗组织胺药阻断H1受体 推荐剂量下是安全的 短期治疗失眠可能有效 长期疗效尚无证据 可能有不良反应 药物治疗的方法 可能的不良反应 中枢神经系统 镇静 视物模糊 头晕 耳鸣 神经质 失眠 无精打采 震颤 共济失调 有镇静作用的抗组织胺药 胃肠道 恶心 呕吐 上腹部不适 腹泻 便秘 食欲丧失 可能的不良反应 抗胆碱能作用 口干 呼吸道干燥 便秘 尿储留或尿频 排尿困难 有镇静作用的抗组织胺药 催眠药物主要经历了3个发展阶段 巴比妥类 在20世纪初使用 主要特征包括 1 有效 但不诱导生理性睡眠 抑制RMB 2 产生耐受性和依赖性 3 过量时有严重不良反应甚至致死 使用酒精后尤甚 4 目前不用 药物治疗 催眠药物经历3个发展阶段 苯二氮卓类 在20世纪60年代开始使用 主要特征包括 1 非选择性拮抗GABA A复合受体 故同时具有镇静 肌松和抗痉挛作用 2 延长总体睡眠时间 缩短睡眠潜伏期 但改变睡眠结构 3 不良反应及并发症包括 日间困倦 认知和精神运动损害 失眠反弹及戒断综合症 4 长期大量使用耐受性和依赖性 传统苯二氮卓类受体激动剂 一类精神药品管理 不推荐用于失眠治疗 艾司唑仑 氟西泮 替马西泮 氯氮卓 地西泮 夸西泮 三唑仑 阿普唑仑 劳拉西泮 咪哒唑仑 传统的苯二氮卓类药物 BZDs 激动GABAA 亚基 镇静 抗焦虑 肌松 抗惊厥 短效T1 224hr 安定 Diazepam 30 60hr 硝基安定 Nitrazepam 21 25hr 氯硝安定 Clorazepam 24 48hr 氟安定 Flurazepam 24 100hr 苯二氮卓类药物分类 传统苯二氮卓类药物不良反应及注意事项 不良反应 日间困倦 头昏 肌张力减退 跌倒 认知功能减退等 禁用于妊娠或泌乳期的妇女 肝肾功能损害者 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者 0 无影响 轻度后果 中度后果 严重后果 这类药物各自的药代动力学差异很大 吸收率 半衰期 作用时间长短 老年人长期使用会损害记忆 选择性作用于GABA受体突然撤药会出现失眠反弹 苯二氮卓类药物 化学结构不同 苯二氮卓类药物区别的根本原因 药物吸收 分布和清除等药代动力学特性有差异 临床疗效 副作用 依赖性等方面差异非常大 非苯二氮卓类是失眠治疗的首选药物 对GABAA 1亚基更具选择性 主要发挥催眠作用 1 思诺思 说明书2013年版 2 黄薛冰 等 临床精神医学杂志 2000 10 4 253 254 3 DAVIDJ KUPFERetal TheNewEnglandJournalofMedicine 1997 36 5 341 6 唑吡坦达峰时间短 起效迅速且作用时间适中 非苯二氮卓类药物的不良反应 半衰期短 一般不产生日间困倦长期使用无显著药物不良反应有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹 0 无影响 轻度后果 中度后果 严重后果 唑吡坦特异性的作用机制是其良好安全性的基础 1 黄薛冰 等 临床精神医学杂志 2000 10 4 253 254 2 PaulJ Whiting etal DDT 2003 8 10 445 450 3 RebeccaDias etal TheJournalofNeuroscience 2005 25 46 10682 10688 4 DarcourtG etal JPsychopharmacol 1999 13 1 81 93 5 RobertE eral TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics 2006 317 1 369 377 6 WithdrawalAssessmentReportforLunivia EuropeanMedicinesAgency 唑吡坦是第一个非苯二氮卓类镇静催眠药 选择性作用于GABAa 1亚基 增加受体与GABA的亲和力 从而导致氯离子通道开放 引起细胞膜超极化 抑制神经细胞元激动1 常用镇静催眠药物的用法用量和主要适应证 抗抑郁药物 三环类抗抑郁药物阿米替林不作为失眠的首选药物缩短睡眠潜伏期 减少睡眠中觉醒减少慢波睡眠 不同程度减少REM睡眠不良反应多小剂量的多塞平 3 6mg d 专一性抗组胺机制临床耐受性良好 无戒断效应的特点改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状部分SSRIs延长睡眠潜伏期 增加睡眠中的觉醒 减少睡眠时间和睡眠效率 减少慢波睡眠 可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期的眼活动一般建议SSRIs在白天服用 5 羟色胺 去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法新 度洛西汀不良反应同SSRIs其它抗抑郁药物小剂量米氮平 15mg d 小剂量曲唑酮 25 100mg d 治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹 抗抑郁药物与BZRAs联合应用慢性失眠常与抑郁症状同时存在有益于尽快改善失眠症状 提高患者依从性唑吡坦和帕罗西汀联合可快速缓解失眠症状 提高生活质量 协同改善抑郁和焦虑症状 药物治疗的具体建议 给药方式疗程变更药物终止治疗治疗无效时的处理 给药方式 药物间歇治疗慢性失眠每周3 5次由患者根据睡眠需求 按需 服用 II级推荐 夜间睡前给药每晚1次 药物连续治疗 睡前服用 BZRAs non BZDs 褪黑素受体激动剂 03 睡前服用不采用间歇给药或按需用药方式 抗抑郁剂 给药疗程 根据患者情况调整剂量和维持时间 小于4周的药物干预可选择连续治疗 必要时变更干预方案或根据睡眠改善状况适时采用间歇治疗 II级推荐 超过4周的药物干预需重新评估 变更药物指征 推荐的治疗剂量无效 产生耐受性 不良反应严重 与治疗其他疾病的药物有相互作用 使用超过6个月 高危人群 有成瘾史的患者 终止治疗的时机与原则 当患者感觉能够自我控制睡眠时 如其他疾病或生活事件去除后停药原则避免突然终止药物治疗 减少失眠反弹 II级推荐 如在停药过程中出现严重或持续的精神症状 应对患者进行重新评估 II级推荐 逐步减少夜间用药量和 或变更连续治疗为间歇治疗 III级推荐 药物治疗无效时的处理 部分失眠患者对药物治疗反应有限 或仅能获得一过性睡眠改善 同时罹患多种疾病 多种药物同时应用存在药物交互反应 干扰治疗效果 推荐将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段 I级推荐 推荐的药物治疗策略 治疗原发或伴发疾病 建立健康的睡眠习惯 监测并评估患者的治疗反应 长期 难治性失眠应在专科医生指导下用药 如具备条件 同时进行认知行为治疗 I级推荐 原发性失眠首选短效BZRAs II级推荐 首选药物无效或无法依从 更换为另一种短 中效BZRAs或褪黑素受体激动剂 II级推荐 推荐的药物治疗策略 添加具有镇静作用的抗抑郁药物 尤其适用于伴随焦虑 抑郁症状者 II级推荐 长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者 不提倡药物连续治疗 建议采用间歇治疗或按需治疗的服药方式 建议每4周评估一次 III级推荐 BZRAs 褪黑素受体激动剂 抗抑郁剂 II级推荐 老年患者 推荐应用non BZDs药物或褪黑素受体激动剂 II级推荐 抗组胺 抗过敏药物及其他辅助睡眠的非处方药不宜用于治疗慢性失眠 特殊类型失眠患者的药物治疗 老年患者妊娠期 哺乳期患者 围 绝经期患者伴呼吸系统疾病患者共病精神障碍患者 老年失眠患者的药物治疗 1 2 3 5 4 首选非药物治疗 尤其强调接受CBT I I级推荐 药物治疗 推荐非BZDs或褪黑素受体激动剂 II级推荐 必需使用BZDs时需谨慎 注意不良反应及意外伤害治疗剂量应从最小有效剂量开始短期应用或采用间歇疗法 妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗 缺乏资料 动物实验中没有致畸作用 必要时可短期服用 IV级推荐 推荐非药物干预手段 I级推荐 安全性 唑吡坦 哺乳期 围 绝经期失眠患者的药物治疗 首先鉴别和处理此年龄组中影响睡眠的常见疾病 依据症状和激素水平给予必要的激素替代治疗 伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗 睡眠呼吸障碍合并失眠 慢性阻塞性肺病 睡眠呼吸暂停低通气综合征 慎用BZDs 轻 中度COPD稳定期 non BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚无呼吸功能不良反应报道 老年睡眠呼吸暂停 单用唑吡坦等短效促眠药物可获益 高碳酸血症明显的COPD急性加重期 限制性通气功能障碍失代偿期 禁用BZDs 褪黑素受体激动剂雷美尔通 共病精神障碍失眠患者的药物治疗 精神障碍患者常存在失眠症状 应由精神科医师治疗和控制原发病 同