药物代谢动力学-7

药理学,重庆医科大学药学院 刘颖菊.c第三章 药物代谢动力学Chapter 3 Pharmacokinetics,药物代谢动力学,简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,第三章,Drug Transport,第 一 节药物分子的跨膜转运,药物通过细胞膜的方式：,一、定义二、方式(一）非载体转运： 被动转运（passive transport）方式。 1.简单扩散（simple diffusion) 绝大多数药物按此种方式转运 1）特点：顺浓度差、不耗能、不需要载体、无饱和和竞争抑制。,2）影响因素 a.药物方面:分子大小、脂溶性、极性b.转运环境方面: 药物浓度差、转运面积、血流、pH3）pH和pKa对药物转运影响分析 弱酸：pH-pKa=log（A-/HA） 弱碱：pKa-pH=log（BH+/B） 总：呈分子状态易转运。 总：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。2.滤过（filtration)(二）载体转运,1).主动转运（active transport） 少，eg.儿茶酚胺重摄取，肾小管分泌系统。特点：低高，耗能，需载体，饱和限速和竞争抑制。2).易化扩散(facilitated diffusion) 不耗能（三）.膜动转运（cytosis):胞饮、胞吐 第二节 药物的体内过程 （吸收、分布、代谢和排泄，ADME ）一、吸收（absorption）1.定义:2.影响因素：1）影响转运的上述因素； 2）给药途径。,3.相关参数：1）首关消除（first pass elimination）:2）生物利用度（bioavailability,BA or F）：定义：药物从给药部位进入血循环的量和速度。（p30)表示法：F=（A/D）100%；F=（po等量药物AUC/iv等量药物的AUC）100%绝对生物利用度；F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC） 100%相对生物利用度,3）达峰时间（tmax):4) 达峰浓度（Cmax):5) 生物等效性（bioequivalence，BE)二、分布（distribution）1.定义：2.影响因素：1）影响转运的上述因素:2）血浆蛋白：白蛋白（弱酸性药物）；1-酸性糖蛋白（弱碱性药物）；,与蛋白结合结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用（结合特异性低，相互竞争）。3）血脑屏障（blood brain barrier）4）胎盘屏障5）血眼屏障3.相关参数：表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）= A/C0 (p30)三、生物转化（transformation， Metabolism)1. 定义:体内化学结构的改变,AChE,P-450,2.代谢方式,3.代谢酶,（1）专一性酶,（2）非专一性酶,肝药酶（P-450）,诱导抑制,代 谢,I相,II相,排泄,药物代谢酶（非专一性酶）主要的药物代谢酶（细胞色素P450单氧化酶系统）特点：专一性低、个体差异大、易受药物的诱导和抑制（苯巴比妥、苯妥因、利福平等为诱导剂，西咪替丁、胺碘酮、氯霉素等为抑制剂）、活性有限。四、排泄(excretion)1 肾脏：主要排泄器官 1）肾小球过滤 2）肾小管分泌：非特异阴离子和阳离子转运机制3）肾小管重吸收 酸化或碱化尿液可促进药物的排泄,2 胆汁： 肝肠循环3 乳汁、胃、肺、汗液、唾液4 评价参数：1）血浆清除率 CL=keVd(p31) 第三节 药动学房室模型 据药物在各器官中转运的速率不同而分。 一室模型 二室模型：中央室 周边室 多数药物按二室模型转运。 Ct = Ae-t + Be-t非房室模型法：MRT,第四节 药物消除动力学（速率过程）一、药物浓度-时间曲线（C-t）：峰值浓度: Cmax 达峰时间: TpeakAUC（area under curve): AUCpo AUCim AUCivT (half life)：(p30),二 、 药物消除动力学（速率类型）,dC/dt=-KeCn n=0 n=1（一）一级动力学消除 恒比消除 大多数的药物按此方式消除 dc/dt=- KeC1 =- KeC 积分：Ct=C0e -Ket log Ct=log C0-Ke/2.303 t 当Ct=1/2C0 , t1/2 =0.693/Ke,特点: 1. log C - t 呈直线关系 2. t1/2 恒定 3. 药物消除恒比 4. 一次给药后经5个T1/2 ,体内药物基本消除干净 5. 如间隔固定时间(恒时)、固定量(恒量)给药，经5个T1/2 ，可达到Css(稳态血药浓度). 此时: 给药速度=消除速度 。 每隔1个T1/2 给药，Cmax是Cmin的2倍。 6. 多次给药,增加剂量C增加,但不能缩短到达Css的时间,也不能按比例增加药物消除完毕的时间.,（二）零级动力学消除 恒量消除 体内药量过大超过机体最大消除能力 dc/dt=- KeC0 =- Ke 积分：Ct=C0 - Ket 当Ct=1/2C0 , t1/2 =0.5C0/Ke t1/2 与浓度有关特点： 1. C-t 直线 2. t1/2 不定，随浓度变化3. 药物恒量消除，体内药量超过机体最大处理能力4. 多次给药无Css，血药浓度超比例升高。,（三）米曼氏速率：药物大剂量以零级动力学消除，当药物浓度降低到一定程度时 一级动力学消除三、多次给药（一级动力学）1. CSS (steady-state concentration)2. 连续恒速给药,1） 恒速 iv gtt ：达Css，需经5个T1/2 ,且Css无明显的峰、谷浓度。如要迅速达到Css，可在第一个T1/2内将给药速度增加1.44倍。2）分次给药： 间隔恒定时间，恒量给药时，如要快速达Css，首剂加倍。3）降低Cmax和Cmin之差：Po或分次注射给药时，在不影响达Css下，尽量缩短给药间隔时间，但在单位时间内给药总量恒定，则使峰谷浓度差距减小。4）达到Css后，改变滴注速度或剂量，需再经5个T1/2才能达到新的Css。,三个药厂生产的地高辛,最高安全浓度,最小有效浓度,血 药 浓 度,时 间,0,3,6,9,12,15,18,21,24,静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤,首关效应 （First Pass Effect）,（胃肠途径给药）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。酸性药物主要与白蛋白结合；碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。,结合率大于0.9，表示高度结合；结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。,血脑屏障 Blood Brain Barrier,胎盘屏障,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ）孕妇服药应非常慎重,药物的代谢影响因素,1年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。 2遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 3病理状态,肝肠循环（hepatoenteral circulation）药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。,1) 抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染2)肝肠循环使药物作用时间延长,影响被动转运的因素：药物所在环境的PH值,弱酸性药物HAH-+A+KaA-/HApKaPH-log A-/HAPH - pKalog A-/HA10PH - pKa A-/HA（离子型/非离子型）当PH=pKa时， HA=A-在酸性环境中解离度减小,弱碱性药物BH+H+BKaH+B/BHpKaPH-logB/BH+pKa-PHlogBH+/B10 pKa-PH BH+/B（离子型/非离子型）当PH=pKa时， B=BH+在碱性环境中解离度减小,Ka =,pK