PS临床应用的若干问题

肺表面活性物质临床应用的若干问题,陈 超复旦大学儿科医院 新生儿科,概 况,肺表面活性物质 Pulmonary Surfactant , PS,人肺表面活性物质的组成,Modified from Hamm H et al. Clin Invest 70: 637-57;1992,肺表面活性物质的代谢,Type I cell,Type II cell,Tubular Myelin,Mono / Multi Layer,SA,Air,Sub Phase,AM,LB,Pulm. Vein,Pulm. Art,O2,CO2,Pulmonary Capillary,LB,肺表面活性物质蛋白: SP-A, B, C, D,SP-A (650 KDa),SP-D (600 KDa),Hydrophobic Surfactant Proteins,SP-B (18 KDa),SP-C (5-6 KDa),Hydrophilic Surfactant Proteins,“Sterility”,“Stability”,目前国际上使用的外源性肺表面活性物质,I. 由动物肺匀浆中提取:牛源性: Surfactant-TA, Survanta猪源性: Curosurf（固尔苏）, HL-10 羊肺表面活性物质II. 由动物肺在灌洗提取: Alveofact (SF-R1-1), bLES, Infasurf柯立苏III. 人工合成 (不含蛋白成份):Pumactant (ALEC), Exosurf , TurfsurfIV. Peptide-containing synthetic:Lucinactant (KL4)V. Surfactant with Recombinant apoproteins:Recombinant SP-C surfactant (Venticute),PS发展历史,1929年瑞士Von Neergaard首先认识到表面张力在肺内的作用1955年Pattle和Clements证实肺内存在PS1959年Avery发现NRDS为PS缺乏所致1980年Fujiwara首次使PS临床应用1990年代开始在发达国家已成为常规治疗新生儿医学的革命性突破,PS临床应用的主要问题,1、使用PS的适应征和最佳时机？2、使用PS的最佳剂量和次数？3、使用PS的最佳方法？4、影响PS疗效的因素有哪些?5、使用PS疗效不满意，怎么办？6、PS有哪些不良反应？,问题1：适应征和最佳时机？,适应征PS原发性缺乏：NRDSPS继发性缺乏：ARDS、MAS、感染等,何时使用PS,预防性给药： 方法：生后即给 1 次 在第一口呼吸之前，复苏处理之后指征：什么情况下给预防？ 体重小于多少克？胎龄小于多少周？,RDS的流行病学,早产儿的主要致死和致残原因发病率占活产新生儿的1 %产前激素可减少RDS的发病率和严重程度美国：每年有30,000 40,000例24-30 wks的早产儿RDS发病率为 50 % 30 wks 的早产儿RDS发病率为 25 %,NRDS发病率：RDS与胎龄的关系,26周 80 %28周 70 %30周 40 %32周 30 %34周 10-20 %36周 1 %足月 0-1 %住院新生儿病人1-2%,Lemons JA et al. Pediatrics 2001;107(1) e1-8,出生体重与RDS发病率,%,给药时间,晚期预防,早期抢救,抢救,15分钟,2小时,6小时FiO2 40%,6小时+FiO2 60%,2分钟,产房给药,首次呼吸,预防（出生时）,早期治疗（有RDS风险时）,抢救（确诊RDS）,预防和治疗性应用PS的比较,Soll R, Biol Neonate, 1998,治疗,预防,存活率(%),胎龄 (周),24,25,26,27,28,29,0,20,40,60,80,100,预防和治疗性应用PS的临床研究,严重RDS死亡率,预防和治疗性应用PS的比较,Egberts J. Pediatrics(1997);100:1e4,并发症,早期 vs. 晚期,死亡率降低 9% vs. 23%减少III / IV 级IVH 7% vs. 18%,晚期预防,早期抢救,抢救,产房给药,首次呼吸,15分钟,2小时,6小时FiO2 40%,6小时+FiO2 60%,2分钟,Bevilacqua et al, J Perinat Med, 1993,Cochrane 综述,预防使用减少死亡率预防使用减少BPD的发生,晚期预防,早期抢救,抢救,产房给药,首次呼吸,15分钟,2小时,6小时FiO2 40%,6小时+FiO2 60%,2分钟,预防性应用PS的意义,循证医学证明：“六个减少”减少死亡率减少严重RDS的发生减少肺部并发症（CLD、气漏等）减少其他脏器的严重并发症（如IVH）减少机械通气的使用及其并发症减少总体治疗费用,Vermont-Oxford 研究结果,Horbar JD et al. Pediatr Res 2003,何时使用PS？,目前国际上普遍观点和推荐方法：胎龄 28 周，出生体重 1000 克特殊情况怎么办？糖尿病母亲婴儿，珍贵儿,PS预防指征（欧洲2001指南）,具有以下3个或更多因素时，应考虑预防用药低胎龄（0.40.5 a/APO2 0.36,早期和晚期治疗的比较,* p 31w ：先观察 如FiO240%，胸片模糊 给PS治疗， 100-200mg/kg,PS + nCPAP,增加FRC，防止呼气时肺泡萎陷避免机械通气时容量伤和气压伤所造成的肺损伤减少肺的炎性反应,肺表面活性物质与nCPAP: “合力”,问题2、使用PS的最佳剂量和次数？,最佳剂量 1、每种PS药品研制者各有推荐剂量2、多数报道每次100 mg/kg3、也有首剂 200mg/kg，后用100 mg/kg4、也有每次 50 100 mg/kg,Halliday 2003,PS给药剂量 100 mg/kg还是200 mg/kg给药剂量主要取决于用药时间（预防、早期还是晚期治疗）和产前激素的使用情况预防、早期治疗：100mg/kg晚期治疗、MAS、ARDS：200mg/kg,表 主要PS药品简介,商品名 来源 推荐剂量 剂型 产地 Surf TA 牛肺 120 冻干粉 日本 Survanta 牛肺 100 混悬剂 美国 Exosurf 合成 80 冻干粉 美国 Infasurf 牛肺 100 冻干粉 美国 Alveofact 牛肺 50-100 混悬剂 德国 Curosurf 猪肺 100-200 混悬剂 瑞典 肺活通 猪肺 100-200 冻干粉 上海,给药次数、间隔时间,1、早年报道仅给1次，但疗效不理想 2、现主张按需给药 FiO2 0.4 或 MAP 8 cmH2O 应重复给药 3、多数病例需给 1 3 次 4、间隔时间：一般10 12 小时 如果真正需要，可以间隔4-6小时,单剂和多剂的比较,Speer et al, Pediatrics 1992,并发症 单剂 多剂 n=176 n=167气胸 18% 9% *死亡率 21% 13% *存活率（无CLD） 67%73%,*p 0.05* 0.01,给药次数,给药次数 病例数 1 次 30-40 % 2 次 20-30 % 3 次 10-20 % 4 次 5-10 %,问题3、使用PS的最佳方法？,1、干粉剂：用前加生理盐水 2 3 ml 摇匀 2、混悬剂：用前解冻摇匀 3、在 暖箱中预热，易使 PS颗粒分散 4、用 PS 前先给患儿清理呼吸道,给药途径,1、将 PS 吸入注射器内 2、将 PS 经气管插管注入肺内 经侧呼吸机导管孔注入,给药体位,一个体位？仰卧位三个体位？仰卧位、左、右侧位,沿气管插管一次性注入固尔苏；不变换体位；5分钟之内两肺分布均匀；减少对患儿的搬动，减少脑出血的风险。Werner et al,给药速度,掌握注药速度太快：加剧血流动力学波动 颅内出血增加太慢：自主呼吸活跃者，PS溢出,问题4、影响PS疗效的因素？,预防与治疗初始剂量应用时间单剂与多剂PS的种类疾病状况综合治疗措施,PS种类,天然型PS：疗效好人工型PS：预防应用,PS 药 物,1、天然型PS：Natural PS 人羊水、 猪肺、小牛肺 天然型PS含蛋白质 疗效比人工合成PS好,Infasurf,从小牛肺灌洗液中提取 美国罗彻斯特大学研制 美国布法罗ONY公司生产 又名 CLSE（ Calf Lung Surfactant Extract ）,BLES,Bovine Lung Extraction Surfactant从牛肺灌洗液中提取加拿大安大略大学 Possmayer 研制加拿大 Biochemicals 公司生产,Alveofact,从牛肺灌洗液中提取德国研制、生产1987年开始试用于临床1990年批准上市,Curosurf （固尔苏）,从猪肺匀浆中提取瑞典卡罗琳斯卡医院 Curstedt 等研制意大利Chiesi制药公司生产1985年试用于临床1990年上市,肺活通,从猪肺匀浆中提取复旦大学儿科医院研制复旦大学复华药业公司生产正在审批中,人羊水 PS,从足月正常孕产妇羊水中提取美国圣地亚哥加州大学研制唯一的人 PS但羊水来源有限，未投产,PS 药物,2、改进的天然型 PS: Modified PS 天然 PS + 适当比例的 PS主要成分 如DPPC和PG，使天然 PS更加有效,Surfactant TA,牛肺 PS + DPPC、三棕榈精、棕榈酸 日本岩手医科大学藤原哲郎(Fujiwara)研制日本东京田边制药公司生产世界上第一个用于临床的PS 1987年上市,Survanta,成分与 Surfactant TA相同日本研制美国雅培（Abbott ) 制药公司生产1987年美国FDA批准临床试用1991年上市,PS 药物,3、人工（合成）型 PS Artificial ( synthetic ) PS 人工合成的磷脂或加其它代用品 按一定比例配制而成 特点：不含 PS蛋白质,Pulmactant,又名 ALEC（Artificial Lung Expanding Compound) DPPC + PG = 7：3 比例配制英国剑桥大学 Morley 研制英国Britannia 制药公司生产已批准上市,Exosurf,又名Exosurf NeonatalDPPC+16烷醇、14 丁酚醛 = 13.5 ：1.5 ：1美国旧金山加州大学 Clements 研制葛兰素维康公司生产1989年美国FDA批准临床试用,PS 药物,4、合成的“天然”型 PS synthetic “natural” PS 合成磷脂 + 基因工程生产的 PS 蛋白质 所有成分达到人工化 新一代 PS药物,KL4 Surfactant,美国加州 Scripps研究所研制根据SP-B分子结构，合成类似SP-B的多肽赖氨酸Lysin (K)、亮氨酸 Leucine(L) 序链 KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK 共 21个氨基酸残基,KL4 - Surfactant,KL4 + DPPC + PG + 棕榈酸KL4占总量的3%剂量每次133200mg/kgKL4对 RDS 动物模型有较好疗效已在临床试用,人工合成肺表面活性物质制剂比较,天然肺表面活性物质制剂比较,天然肺表面活性物质制剂比较*,* Data from Package insert,Survanta 中加入 SP-B,Notter RH et al. Chemistry and Physics of lipids 114:21-34, 2002,天然 vs 合成 肺表面活性物质的疗效比较 (I),No differences in BPD or Mortality* in Any of These Trials,天然 vs 合成 肺表面活性物质的疗效比较(II),No differences in BPD or Mortality* in Any of These Trials,Curosurf vs ALEC (Ainsworth et al, Lancet 2000),Crude OR 95%CI新生儿死亡率 0.38 0.17-0.81 出院前死亡率 0.37 0.18-0.74 Adjusted OR* 95%CI新生儿死亡率 0.32 0.13-0.77出院前死亡率 0.27 0.11-0.64 *Adjusted for center, gestation, birth weight, gender, plurality and use of prenatal steroids,肺表面活性物质替代疗法 : 天然肺表面活性物质,不同的天然表面活性物质制剂，有着不同的组成成份、不同的磷脂或蛋白比例、不同的给药剂量、起疗及持续时间目前已有6 项临床研究 (预防1项、抢救5项) 比较不同种类的天然表面活性物质(至2005年6月),肺表面活性物质 天然 vs 天然 - 预防 (1),Infasurf Survanta* (n = 180) (n = 194) pRDS (%) 43 44 0.92Air Leaks(%) 13 10 0.41Outcome 72 hrs:Average FiO2 0.32 0.32 0.90Average MAP 5.8 5.5 0.26除 600 g * ，其他早产儿在死亡率或BPD上没有差异 Bloom et al. Pediatrics 1997;100:31-38,肺表面活性物质 天然 vs 天然 - 抢救 (2),InfasurfSurvanta p(n = 303)(n = 305)Air Leaks(%) 15 18 0.27Outcome 72 hrs:Average FiO2 0.41 0.44 0.03Average MAP 5.9 6.4 0.04死亡率或BPD上没有差异 Bloom et al, Pediatrics 1997;100:31-38,Speer C et al. Arch Dis Child 1995; 72: F8-F13,死亡率或BPD上没有差异,Curosurf vs Survanta 抢救 (3),Curosurf vs Survanta 抢救 (3) FiO2的变化,FiO2,Speer C et al. Arch Dis Child 1995; 72: F8-F13,Curosurf vs Survanta 抢救 (3) 通气压力,Speer et al, 1995,PIP,MAP,Alveofact vs. Curosurf vs Survanta 抢救 (4),Baroutis G et al. Eur J Pediatr, April 2003,Dose of A, C & S: 100 mg/kg,Curosurf vs. Survanta (抢救5),出生后6 h内,首次剂量 (双盲),重复剂量,Curosurf 100 mg/kg,Curosurf 200 mg/kg,Survanta 100 mg/kg,Curosurf 100 mg/kg Q 12 h,Survanta 100 mg/kgQ 6 h,随机分组, BW Stratification(750-1150, 1151-1450, 1451-1750 g),首次剂量 &FiO2AUC0-6,Ramanathan R et al Am J Perinatol 21: 109=19;2004,*,*,Data : Mean SEM *,* = p 0.05,首次剂量后 FiO2 vs 时间曲线 (n=293),0 15 30 2 h 4 h 5 h 6 h,FiO2,Ramanathan R et al.,% Infants,需要重复剂量的患儿%,*,* p 0.05,36 % (C200) vs. 68 % (S100) received 2 or more doses,%,出生时 32 wks的早产儿在36 wks PCA 时的结果(n=270),*,* p = 0.05,Curosurf vs Survanta 死亡率Odds ratio,Treatment Group C200 vs C100 C100 vs S100 C200 vs S100 死亡率 C100 C200 S100 OR (CI) OR (CI) OR (CI)(n=293)Day 28 6 3 8 0.47 0.75 0.35 (%) (0.11, 1.93) (0.25, 2.25) (0.09, 1.37)(n=270)Week 36 11 3 11 0.28 0.95 0.26 (%) (0.07, 1.05) (0.36, 2.46) (0.07, 0.98)*,C = Curosurf, S = Survanta, * p 0.05,Ramanathan R et al.,Curosurf vs SurvantaNNT分析,Number Needed to Treat to save one life:每多救活一人需要治疗的人数：Curosurf 200 mg/kg vs Survanta 100 mg/kg = 13,Ramanathan et al, AJP 2004,Meta-analysis Curosurf vs Survanta 研究 (2)*,* Speer et al. & Ramanathan et al.,Curosurf vs. Pumactant & Curosurf vs. Survanta死亡率比较,* p=0.004; * p= 0.001; * p= 0.03,死亡率: 不同肺表面活性物质之间是否有区别?,在合成 & 天然肺表面活性物质中，Curosurf是唯一一种可以减少死亡率的肺表面活性物质,As of March, 2005,Curosurf vs Survanta (n=58): (抢救 # 6),* FiO2 over time p = 0.018,Malloy C et al. Acta Ped 2005,*,用药次数与容量: Curosurf vs. Survanta,p = 0.004,p= 0.0001,1.2,1.7,2.8,6.9,Malloy C et al. Acta Ped 2005,费用 / 患者数 比较,* Speer (mean wt, single-use vial)* Ramanathan (mean wt, single-use vial)# Ramanathan (actual wt, single-use vial); P 7.31，PaO25070 mmHg，PaCO2 4045mmHg为宜,欧洲多中心随机对照临床研究,并发症间质性肺气肿气胸颅内出血慢性肺疾病（CLD）死亡存活（无CLD）,Control (n=69)27 (39%)24 (35%)38 (55%)18 (26%)35 (51%)18 (26%),Curosurf (n=77) 18 (23%)* 14 (18%)* 36 (47%)12 (16%) 24 (31%)* 42 (55%)*,Pediatrics. 1988;82:683691.,*P 0.05; *P 0.01,问题6、PS有哪些不良反应？,1、感染 2、过敏反应：PS蛋白质 3、呼吸暂停