白塞病的诊治进展

白塞病的诊治进展 olddisease newviews 概述 白塞病白塞病Behcet sDisease Adamantiadis Behcet sDisease白塞氏综合征 贝赫切特综合征Behcet sSyndrome 白塞病在全球范围内的特殊地域性分布 丝绸之路病 中国北方患病率 不低于14 10万 在HLA位点中对8572个变异进行了基因分型 并在涉及2个不同种族的2个独立的白塞病队列中 对24 834个变异进行了归因分析和meta分析 应用基因分型所得的SNPs来推断HLA A HLA B HLA C HLA DQA1 HLA DQB1及HLA DRB1中的经典HLA等位基因 研究结果显示 HLA B 51与白塞病之间存在稳定的关联 而位于HLA B基因与MICA基因之间的一个基因变异可解释此关联 rs116799036 比值比 OR 3 88 P 9 42 10 50 另外 本研究还发现并重复了另外三个相关的基因变异 分别为 位于PSORS1C1基因内的rs12525170 OR 3 01 P 3 01 10 26 HLA F AS1基因上游的rs114854070 OR 1 95 P 7 84 10 14 及HLA Cw 1602 OR 5 38 P 6 07 10 18 该病与IL10 IL23R CCR1 STAT4 KLRC4 GIMAP2 GIMAP4及UBAC2基因之间存在相关 对靶基因进行深度重测序后 另外找到了3个与该病相关的分别位于TLR4 MEFV和NOD2基因的罕见基因变异 研究结果显示中国汉族患者中 miR 146a基因rs2910164多态性与BD之间存在密切关联 而携带CC基因型的患者 其miR 146a及某些促炎细胞因子表达水平出HughesT CoitP AdlerA etal IdentificationofmultipleindependentsusceptibilitylociintheHLAregioninBehcet sdisease NatureGenetics 2013 45 3 319 324 GulA GeneticsofBehcet sdisease Lessonslearnedfromgenomewideassociationstudies CurrentOpinioninRheumatology 2014 26 1 56 63 ZhouQ HouS LiangL etal MicroRNA 146aandEts 1genepolymorphismsinocularBehcet sdiseaseandVogt Koyanagi Haradasyndrome AnnalsoftheRheumaticDiseases 2014 73 1 170 176 炎症细胞因子IL 22和TNF 可能在白塞病患者眼内免疫反应中发挥关键作用 SugitaS KawazoeY ImaiA etal RoleofIL 22 andTNF alpha producingTh22cellsinuveitispatientswithBehcet sdisease JournalofImmunology 2013 190 11 5799 5808 发病机理 中性粒细胞高反应性 原发 细胞因子促发 Th1细胞介导相关抗体 ANA ANCA ACL 抗 烯醇化酶 enolase 抗体高凝状态 纤溶酶原激活因子释放障碍导致纤融缺陷有关 国际分类标准 ISG1990 有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者 可诊断为本病 概述 可累及各种大小动 静脉的系统性血管炎性疾病典型表现为三联征 复发性口腔溃疡复发性生殖器溃疡眼葡萄膜炎临床表现广泛而复杂 关节 心血管 胃肠道 神经系统 肺 肾等全身各个脏器均可受累 严重者可发生失明 大血管栓塞 消化道溃疡 出血和穿孔 中枢神经系统病变 乃至危及生命 皮肤粘膜改变 复发性口腔溃疡 疼痛多见于颊粘膜 牙龈 口唇 舌可为单发 也可成批出现米粒或黄豆大小 圆形或椭圆形 边缘清楚 深浅不一 底部有黄色覆盖物 周围为一边缘清晰的红晕伴有疼痛重症者溃疡深大愈合慢 偶可遗有疤痕 复发性生殖器溃疡 约85 患者出现生殖器溃疡在男性多见于阴囊和阴茎在女性多见于外阴和阴道病变与口腔溃疡基本相似 但出现次数少 溃疡深大 疼痛剧 愈合慢 皮肤表现 皮损发病率高 可达85 表现多种多样 一个患者可有一种以上的皮损 结节红斑 针刺反应 假性毛囊炎 坏疽性脓疱性皮炎 眼部病变 约50 左右的病人受累可在起病后数月甚至几年后出现 通常表现为慢性 复发性 进行性病程 双眼均可累及 眼受累致盲率可达25 是本病致残的主要原因 最常见的眼部病变为色素膜炎及视网膜血管炎 关节炎 30 50 的患者有关节症状多为非侵蚀性的对称性或者非对称性的寡关节炎膝关节 踝关节 腕关节 肘关节毁损性关节炎并不常见 胃肠道病变 英国 38 53 日本 50 60 台湾 32 土耳其 3 与口腔 生殖器溃疡类似常见于回盲部升结肠横结肠食道常见症状 腹痛 腹泻 黑便偶可导致穿孔 神经系统 约占5 10 的患者 多数预后不佳中枢神经系统受累较多见周围神经受累较少见 venoussinusthrombosis LancetNeurol2009 8 192 204 累及静脉和动脉管壁男性比女性更常见 Pulmonaryarteryaneurysm 心血管病变 alargepseudoaneurysmofaorticarch 分类 诊断 标准 白塞病国际诊断标准 Lancet1990 335 1078 标准描述反复口腔溃疡1年内反复发作3次 由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡 外加以下两条反复外阴溃疡由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕 眼病变前和 或 后色素膜炎 裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎 皮肤病变由医生观察到或患者诉说的结节性红斑 假性毛囊炎或丘疹性脓疱 或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节 针刺试验阳性试验后24 48h由医生看结果 需除外其他疾病 与本病密切相关并有利于诊断的症状有 关节痛或关节炎 皮下栓塞性静脉炎 深部静脉栓塞 动脉栓塞和 或 动脉瘤 中枢神经病变 消化道溃疡 附睾炎和家族史 ClinRheumatol 2010 29 823 833 最新国际分类标准 2006 白塞氏病的分型与分类 分型完全型 不完全型分类特殊类型的白塞氏病 肠型白塞氏病心脏白塞氏病血管型白塞氏病神经型白塞氏病突出该病的主要表现特点复杂多变 其多系统 多脏器损害甚至不亚于系统性红斑狼疮 但在临床上 不少医师对该病了解不够 以至于误诊 误治 肠型白塞病 发生率 8 4 26 组织病理 中等及小血管的非特异性炎症 致血管壁增厚 血管狭窄 闭塞 继而出现供血组织的坏死 溃疡形成 部位 全消化道均可受累 但以回盲部多见 约占75 溃疡单发 多发性 深浅轻重不一临床表现为 上腹饱胀 暧气 吞咽困难 中下腹胀满 隐痛 阵发性绞痛 腹泻 便秘等 严重者可因大出血 穿孔等并发症而死亡 与一般的消化道疾病的病变很容易混淆 治疗上如不积极控制原发病 不能获得满意的疗效 肠型白塞病的内窥镜下表现 胃镜 肠镜 心脏白塞病 CBD 发病率 研究手段的不同 各家报道不一 Mendes等综合临床研究发现 1 5 日本尸检资料 16 5 预后 4年病死率为21 4 CBD临床表现 心脏瓣膜受累 主动脉瓣多见 其次二尖瓣 病理变化 如纤维化 粘液样变性 溃疡 甚至穿孔心腔内血栓形成 心肌受累及心脏扩大 冠状动脉受累 心内膜受累 传导系统受累 CBD的诊断 早期诊断困难目前常用方法有 1 超声心动图 无创 不可替代 轻微的无症状性心包炎 主动脉根部扩张 心脏结构 心腔内血栓形成 心内膜病变及心功能的评价 2 介入性放射检查 重要作用 心室造影 用于心室内血栓形成时 可根据其伴有的心内膜纤维化的特征性表现 心室腔缩小 而与心内肿瘤鉴别 选择性冠状动脉造影 冠状动脉炎所致的冠脉狭窄 阻塞及有否动脉瘤形成等 3 磁共振及螺旋CT检查磁共振对于心肌的显像更为清楚 而超高速CT检查能够实时反映心脏功能 神经白塞病 NBD 中枢神经脑干型临床症状可有头痛 头晕 假性球麻痹 呼吸障碍 癫痫 共济失调等 脑膜脑炎型有脑膜刺激征 颅内压表现 视乳头水肿 偏瘫 失语 意识障碍 精神异常等 脊髓型不同程度的截瘫 尿失禁 双下肢无力 感觉障碍等 周围神经型约占中枢病变的 表现较轻 仅有四肢麻木无力 周围型感觉障碍等 脑桥的白质改变 实验室检查 CSF压力升高 蛋白 细胞数增多 以淋巴细胞增多为主 糖含量下降 病原学检测均为阴性 补体C3 C9 IgM IgG IgA增高 IL 6的水平与病情进展情况相关CT显示出血性和较大的缺血性改变 判定脑室是否扩大但NBD的损害多为脑干或较小的弥散性缺血改变 故CT对NBD的诊断价值不大 MRI对细小缺血灶的发现 对脑干结构的辨别有优势 首选 特征性发现通常 为 5mm散在的或融合的混合T1和长T2异常信号 病变主要位于白质 60 脑干 多累及脑桥 40 位于基底节和丘脑 随病情变化病灶有波动性 有亚临床过程 硬膜窦病变和脑干萎缩对NBD的诊断具有极高的特异性 脑干萎缩的特异性为96 5 如同时发现无皮质萎缩则具有100 的特异性 鉴别 NBD 从脑室旁到其他部位基本均匀分布 MS 在侧脑室旁 LE 在非脑室旁 SPECT放射性同位素标记 用以评估局部的脑灌注量和能量代谢情况 比MRI更敏感 为有创性检查 且很多医院尚未开展 其实际应用价值不及MRI 血管损害 血管型白塞氏病 致死致残的主要原因 发生率 10 20 静脉系统较动脉系统多见表浅或深部的血栓性静脉及静脉血栓形成 造成狭窄与栓塞 下腔静脉及下肢静脉受累较多 可出现Budd Chiari综合征 腹水 下肢浮肿 上腔静脉梗阻可有颌面 颈部肿胀 上肢静脉压升高 动脉系统 病理 动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生 造成动脉狭窄 扩张或产生动脉瘤 临床表现 可有头晕 头痛 晕厥 无脉 主动脉弓及其分支上的动脉瘤有破裂的危险性 肺瘤体破裂时可形成肺血管 支气管瘘 致肺内出血 累及肾动脉时表现为难治性高血压 血管造影 双侧上腔静脉阻塞和肋间静脉侧枝循环的形成临床胸部CT 增强 上 下腔静脉栓塞 并且上 下腔静脉多侧支血管增粗 CT影象学表现 增强扫描显示上腔静脉内可见造影剂充盈缺损 奇静脉及右侧胸壁多发静脉增粗并明显强化 左心及主动脉强化延迟 34岁 男性 白塞病 肾动脉狭窄 血管造影 右肾动脉狭窄 球囊扩张和支架植入术前后 THEAMERICANJOURNALOFTHEMEDICALSCIENCES Nov2007Vol334 5 两肺动脉近肺门处动脉瘤形成 及附壁血栓形成 左侧肺动脉主干成角及迂曲改变 胸部CTA 白塞氏病合并肺动脉瘤 发生率 0 7 1 单发或多发 肺动脉瘤直径1 7cm位置 多发生于右下基底段肺动脉 其次好发于右和左肺动脉主干常伴有下肢深静脉血栓 但栓子紧黏附于炎性静脉壁 因此白塞氏病患者很少发生肺血栓栓塞组织病理学特点为 肺血管瘤周围炎性细胞浸润 血管内膜显著增厚 弹力纤维退行性变 栓子阻塞血管和栓子机化血管再通 临床表现 咳嗽 咯血 胸痛TunaciM AJRAmJRheumatol1999 172 729 733 放射学表现 X线CT动脉造影 白塞病合并多发肺动脉瘤 急性动脉瘤周围出血HRCT显示右肺下叶肺动脉瘤 其周围实变和含气结节 AZA 2 5mg kg d VSplacebo NEnglJMed1990 322 281 5 recommendation Treatment CyclophosphamideCiclosporinAAzathioprine Cyclophosphamide150mg dayforayearreducedandceasedattheendof19thmonth Akto uS etal Respiration 2002 69 2 178 81 Treatment CyclophosphamideCiclosporinAAzathioprine pulmonarythromboembolicthrombophlebitis Treatment AzathioprineSulfasalazineSurgery ChoiIJ etal DisColonRectum 2000 43 5 692 700 Treatment CyclophosphamideCiclosporinAAzathioprineMethotrexate initialdose5 0 7 5mg week increasedby2 5mgevery2weeksupto5 0 15mg weekaccordingtoCSFIL 6 KikuchiH etal AdvExpMedBiol 2003 528 575 8 ClinRheumatol2006 25 482 6 recommendation 117patientswithBD 1990and2003 AllepisodesofconstanttherapypriortocentralNervoussystem CNS involvementwerecounted Treatment ColchicineThalidomideAzathioprineSucralfatesuspensionDapsone erythemanodosum genitalulcers YurdakulS etal ArthritisRheum 2001 44 11 2686 92 84patients24months1