NO相关药物简介

NO相关药物简介,2,NO相关药物的简介,NO的研究已从单纯的基础研究逐渐向应用方面转化。2002年NIH和NCI联手支持NO供体及相关药物的商业化开发。Merk，Pfizer，Topigen，NicOx, NitroMed 等投入了大量资金研发NO供体 药物。体内NO生成不足、生成过多或NO信号转导异常与多种疾病的形成和发展密切相关关。NO相关药物的研究一定要基于临床，基于疾病出发！,3,吸入NO气体治疗肺动脉高压和呼吸衰竭已有广泛的临床实践。,医用NO气体,NO,NO,NO,NO的临床的应用,NO的临床的应用,肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是以小肺动脉的血管增生和重构为主要特征的一种疾病。小肺动脉的血管增生和重构导致肺血管阻力进行性增加，最终引起右心衰和死亡。,NO的临床的应用,Fumito Ichinose, et al. Circulation. 2004, 109, 3106-3111.,治疗窗口窄，5-80 ppm;Nitrogen Dioxide导致肺水肿;Methemoglobinemia 高铁血红蛋白症。,7,NO供体, NO供体一般是指在体内经酶或非酶作用释放NO的化合物，它可作为 一种NO体内运输形式，又可作为一种贮存形式，延长NO半衰期。,Chem. Rev. 2002, 102(4): 10911134.,有机硝酸酯金属NO络合物S-亚硝基硫醇呋咱N-氧化物偶氮鎓二醇盐噁三唑-5-亚胺等几类,NO供体,硝酸酯,亚硝基硫醇,呋咱氮氧化物,噁三唑-5-亚胺,金属-NO络合物,常见的仲胺类偶氮鎓二醇钠盐和内鎓铵盐及其在生理条件下的半衰期（0.1 M磷酸盐缓冲液，pH 7.4，37 C）,偶氮鎓二醇盐DiazeniumdiolatesNONOates,偶氮鎓二醇盐DiazeniumdiolatesNONOates,Chem. Rev. 2002, 102(4): 11351154.ACS Chem. Biol. 2011, 6(11): 11471155.,11,NO供体型临床使用药物：硝酸甘油,诺贝尔经过长期思考和实践，认识到要使硝化甘油爆炸，必须把它加热到爆炸点（170180）或以重力冲击。寻求一种安全的引爆装置正是诺贝尔为自己确定的课题。,12,硝酸甘油用作抗心绞痛药已有一个世纪的历史。由于起效快、经济和方便，至今仍是防治心绞痛最常用的药。硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利用度为80%，而口服时仅为8%。含服后12分钟起效，持续2030分钟。也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。,NO供体型临床使用药物：硝酸甘油,硝酸甘油的舌下给药剂型、气雾剂、软膏剂、注射剂、缓释药膜贴剂等剂型；舌下含片奏效相对快，避免肝脏首过效应，但药效维持时间短，一般用于心绞痛的防治；气雾剂起效时间比舌下含片更快（30-60s），用于心绞痛急性发作抢救；软膏剂起效慢，但药效维持时间长，给药方便，使用过程中如出现某些副作用易于撤药；注射剂奏效快，作用强，且可根据病情调整给药剂量；缓释药膜贴剂是长效控释制剂，持续向体内释药，即可避免首过，又避免软膏剂在单位时间内吸收量不稳定等缺点。,NO供体型临床使用药物：硝酸甘油的剂型及临床用途,NO供体型临床使用药物：硝酸甘油的副作用,血压下降，是静脉滴注硝酸甘油最严重的并发症；可明显扩张周围血管，引起头痛，呈搏动性跳痛；硝酸甘油可引起高铁血红蛋白血症。这是由于它能氧化血红蛋白分子中的铁离子，形成高铁血红蛋白，抑制血红蛋白与氧的结合，致使组织细胞氧供应不足。硝酸甘油耐受。,NO供体型临床使用药物：硝酸甘油的其他临床应用和尝试,吸入治疗肺动脉高压（Kan Puikuan, et al, Heart Vessels, 2006, 21, 169179;经尿道灌注治疗手术后尿潴留。硝酸甘油被尿道及膀胱颈部黏膜快速吸收，水解释放NO，激活平滑肌细胞sGC，产生cGMP从而松弛括约肌，利于排尿。治疗阳痿，机理与西地那非（伟哥）类似，MEYHOFF. HH, British Journal of Urology, 1992, 69, 88-90。治疗肛裂，其机理可能是硝酸甘油松弛肝门内括约肌。,Sodium NitroprussideNa2Fe(CN)5NO亚硝基铁氰化钠,用于高血压急症，如高血压危象、高血压脑病、恶性高血压、嗜铬细胞瘤手术前后阵发性高血压等的紧急降血压，也用于外科麻醉期间进行控制性降压；用于急性心力衰竭，包括急性肺水肿。,硝普钠（SNP）作为一种NO金属复合物在临床上使用也已超过70年，主要用于治疗严重心力衰竭和高血压急症。,硝普钠,近年来SNP在肿瘤治疗方面的应用潜力也受到人们关注。在晚期前列腺癌患者中TGF-1 mRNA表达上调。体外研究表明，低剂量SNP（0.25 nM-1.0 nM）呈现剂量依赖性诱导前列腺癌DU145细胞的TGF-1 mRNA表达下调两倍多。当同时使用NO清除剂和iNOS抑制剂N-甲基精氨酸（NMA），这种抑制作用被削弱。另一项体外研究表明，低浓度的SNP（1.0 nM）能诱导HIF-1表达下调，并抑制线粒体呼吸，从而抑制前列腺癌PC-3细胞和膀胱癌T24细胞的侵袭。在宫颈癌HeLa细胞中，SNP释放的NO通过激活ERK和p38，呈现浓度依赖性提高抗氧化应激的防御蛋白表达。在T细胞淋巴瘤HuT-78细胞中，SNP（1.0 mM）通过抑制NF-B而降低Bcl-2水平，诱导HuT-78细胞凋亡。,Prostate, 2007, 67(16): 1825-1833.Cancer Lett, 2007, 257(2): 274-282.Cell Mol Biol, 2000, 46(3): 609-617. Biochim Biophys Acta, 2007, 1770(8): 1230-1239.,18,单硝酸异山梨酯片用于冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。,单硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。临床可用于治疗各种类型冠心病心绞痛和预防发作。静脉滴注可用于治疗充血性心衰，各种类型的高血压急症和手术前高血压的控制。,20,抗心衰药：BiDil,Nitromed公司，BiDil，抗心衰药物肼苯哒嗪与硝酸异山梨醇酯复方。,/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2005/ucm108445.htmThe Food and Drug Administration (FDA) approved BiDil (bye-DILL), a drug for the treatment of heart failure in self-identified black patients, representing a step toward the promise of personalized medicine.,21,适用于冠心病，心绞痛的治疗。对于劳力型、自发型、梗死后或混合型心绞痛均有效。对伴有心房颤动、心脏扩大的心绞痛、对其它抗心绞痛药物需慎用的患者，可选用本品。,Nicorandil,尼可地尔（Nicorandil）,萘普西诺（Naproxcinod）,Naproxcinod (nitronaproxen) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) developed by the French pharmaceutical company NicOx. It is a derivative of naproxen with a nitroxybutyl ester to allow it to also act as a nitric oxide (NO) donor. This second mechanism of action makes naproxcinod the first in a new class of drugs, the cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donators (CINODs), that are hoped to produce similar analgesic efficacy to traditional NSAIDs, but with less gastrointestinal and cardiovascular side effects.It is indicated for the treatment of acute and chronic nociceptive pain, such as post-operative and arthritic pain.,萘普西诺（Naproxcinod）,Following successful completion of Phase III trials, NicOx filed a New Drug Application (NDA) for naproxcinod with the US Food and Drug Administration (FDA) in September 2009. The NDA was based on data from 34 clinical trials involving about 4,000 patients. In November 2009, the FDA accepted the NDA. On 22 July 2010, NicOx received a complete response letter from the FDA declining the approval of naproxcinod. In the letter, the FDA recommended that additional long-term clinical studies be carried out to assess its gastrointestinal and cardiovascular safety and demonstrate its therapeutic benefits.,杜兴氏肌肉营养不良症,萘普西诺（Naproxcinod）带来的思考！,First in Class药物研究难度很大！对药物来讲，特别是长期服用的药物，安全性更重要！可控的NO释放是现今NO供体药物研究的关键！如何解决？,局 部 给 药！,基于局部给药的NO供体型抗青光眼药物研究,基于局部给药的NO供体型抗青光眼药物研究,青光眼是由于眼压水平升高超过视神经的承受能力，而造成视神经损害的一种严重致盲性眼病。眼压升高与房水循环的动态平衡被破坏有关。正常情况下，房水产生和排除保持平衡，眼压处于正常范围；如果房水流出受阻，就会引起眼压升高。,青光眼降压药物：拟副交感神经药物包括胆碱能拟似药和抗胆碱脂酶药；引起瞳孔括约肌和睫状肌收缩，房角开放，睫状肌牵引巩膜突，小梁网开大，增加房水从小梁网流出。-受体阻滞剂，减少房水产生。选择性2-受体激动剂，减少房水生成、增加房水从葡萄膜巩膜通道流出。局部用碳酸酐酶抑制剂，减少房水生成，和-受体阻滞剂有协同降低眼压的作用。辅助治疗的好选择,可以帮助在白天和夜间进一步降低眼压。前列腺素衍生物.美国FDA已批准前列腺素类药物为青光眼治疗的一线用药，在欧洲和日本拉坦前列腺素已作为开角性青光眼和高眼压人群治疗的首选药物，已逐渐替代了国际上一直沿用的-受体阻滞剂。前列腺素类药物副作用小，每日只用一次，效果稳定。,前列素类药物作用机理,FP受体结合增加睫状肌束周围基质金属蛋白酶的释放这种酶可降解细胞外基质 (胶原和层粘素)葡萄膜巩膜流出通道的细胞外基质减少降低流体阻力促进房水外流降低眼压,a nitric oxide-donating prostaglandin F2-alpha analog,NO供体型抗青光眼药物,NO供体型抗青光眼药物,2015年9月22日，FDA受理了NDA申请！,NO相关药物-西地那非（伟哥）,磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDE5绝对专一地水解cGMP，且无同功酶。,万艾可（西地那非）由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过对5-磷酸二酯酶的抑制，使得NO可以更好地发挥舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，作为一个心血管药物，西地那非的表现是令人失望的，无法成长成为一个成功的治疗药物。1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现，治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物在经辉瑞高层许可后，研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。,NO相关药物-西地那非（伟哥）,NO相关药物-西地那非,2005年6月，美国FDA批准西地那非用于治疗肺动脉高压，商品名为Revatio。西地那非是FDA批准用于肺动脉高压的第一个口服制剂。,NO相关药物-Riociguat（瑞思瓜特）,Riociguat 是一种刺激的可溶性鸟苷酸环化酶( sGC )。可治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压( cteph )、肺动脉高压( PAH )。,NO生成过多怎么办？,美国好时威一氧化氮胶囊：美丽的谎言？,/,美国好时威一氧化氮胶囊：美丽的谎言？,1998年度诺贝尔生理学或医学奖授予了伊格纳罗博士等三名美国科学家，是因为他们发现了一氧化氮是心血管调节血压和血流的信号分子，并奠定了一个全新概念的生物系统信号转导原理：一个细胞产生的气体信号可透过细胞膜调节另一个细胞的功能。一氧化氮虽然是学术领域中的热门(涉及心脏、休克、阳痿、癌症、神经系统等诸多问题)，但值得对公众宣讲的有实际指导价值的东西却不多。经过专业网站查找验证，真正在临床应用与其原理直接相关的药物除硝酸甘油、西地那非(伟哥)和先心病术后吸入一氧化氮等外，近期无新药问世。而美国好时威“心康信使”一氧化氮胶囊是诺贝尔医学成果的直接转化，这简直就是欺骗消费者。它将一家与医学相关的、名叫“Healthways”的公司名字中去掉一个S，就堂而皇之地将这家已存在三十年(1981年成立)的公司据为己用了。“可在这家正宗美国公司的网页上却查不到与一氧化氮有关的任何条目。,BH2,DHFR,Pharmacological approaches to improving vascular NO bioavailability. The angiotensin-converting