难治性肾病综合征机制与中西医诊治进展

难治性肾病综合征的机制及中西医诊治进展 内容 何谓难治性肾病综合征原因及分类治疗 西医 中医调护要点 难治性肾病综合征 RefractoryNephriticSyndrome RNS 概念 符合肾病综合征 NS 的临床诊断 在应用激素规范治疗后病情不能缓解或无效 或激素依赖 或先有疗效而后又复发的病例或频繁复发的病例也包括对多种免疫抑制药物抵抗或依赖的NS 依据疗效反应而定义为 难治 并无客观指标 根据对激素治疗反应 激素敏感型 单次发病 经治疗迅速缓解复发不常复发 头6个月内1次 1年内 3次经常复发 6个月内 2次 1年内 3次激素依赖型 Steroiddependent 激素有效 减量中复发 停用激素2周内复发激素抵抗型 Steroidresistant 激素治疗无效儿童 8周 成人 12周 FSGS 16周 RNS占原发性肾病综合30 50 AlSalloumAA etal SaudiJKidneyDisTranspl 2012 23 5 965 72 临床亟待解决 RNS临床表现严重 对激素或免疫抑制剂疗效不佳 合并症复杂 易致肾功能受损并进展到终末期肾衰竭 预后差 加强中西医结合防治RNS研究 提高临床缓解率 延缓肾脏损害 基因及蛋白异常表达分析判定RNS 依据肾脏病理类型 有无合并感染 栓塞 以及免疫紊乱等 规范激素及免疫剂使用 以提高临床缓解率并预防复发 如何安全有效地解决合并HBV感染 糖尿病的NS 维持长期稳定 RNS 难治 原因复杂 遗传特质性 基因糖皮质激素抵抗与GC受体及相关基因足细胞相关基因及编码蛋白 合并症处理不及时感染 高凝 血栓 糖代谢紊乱 治疗不规范激素治疗时间 剂量 减药 病情严重重症NS病理类型较严重蛋白质代谢紊乱 AKI 其他 疾病相关 治疗相关 病情严重 全身性水肿 严重胸腔积液 腹水 GFR5g d Alb4mg dl 严重感染 多重耐药菌 病毒或真菌感染 重度高血压 心衰 合并HBV 等 病理类型难治 微小病变 MCD 5 10 初治耐药重度系膜增殖性肾小球肾炎 部分为RNS局灶节段性肾小球硬化 门周型 仅30 对激素有效膜增生性肾小球肾炎 MPGN 仅6 9 激素治疗有效膜性肾病 MN 原发性大多单用激素无效 继发者部分对激素反应差 易成为RNS 遗传特异性 糖皮质激素抵抗与GC受体及相关基因足细胞相关蛋白编码基因突变激素抵抗 steroid resistant 足量糖皮质激素 强的松1mg kg d 治疗12 16周以上无效的NS20 儿童和约40 成人NS属于激素抵抗型 该类型约50 70 可较早进展到ESRD 糖皮质激素 Glucocorticoid GC 糖皮质激素受体 GR 以多蛋白复合体存在于细胞质内 其伴侣蛋白主要为热休克蛋白 HSP90 GR与GC结合后 导致受体构象改变并与之解离 形成激素 受体复合物移位至细胞核 与靶基因启动子上的GC反应元件 GRE 结合 调控转录抑制或转录活化而发挥效应 GR信号调控的3个主要途径 A 直接与DNA结合 B 与其他DNA转录因子结合 C 以非基因组作用改变其他激酶的效应 影响GC效应的主要环节 增加GC清除 使有效血药浓度减低GR或其伴侣蛋白结构异常影响hGR GC复合体核移位过程改变基因表达炎症因子 细胞因子等抑制GC转录调控 与激素抵抗相关的因素 MolCellEndocrinol 2009March5 300 1 2 7 16 GR或其伴侣蛋白结构异常 JAllergyClinImmunol 2013 132 5 1033 1044 vanRossumEF etal ClinEndocrinol 2004 61 5 573 581 7 BarnesPJ JAllergyClinImmunol 2013 131 3 636 45 GR亚型改变 hGR有多个亚型 其中GR 位于胞质中 与配体结合 GR 位于细胞核 不依赖于配体 无竞争性结合GRE GR 是一种内源性GR 效应拮抗因子 GR 表达亢进 GC抵抗GR基因NR3C1突变 GR分子结构和功能异常 GC抵抗或耐药伴侣蛋白Hsp90基因多态性 Hsp90 GR比例失衡时 造成Hsp90 GR复合物的稳定性减低 影响GR与靶基因结合能力及转录活性 降低GR由核内转回胞浆的速度 造成GR功能发挥障碍 药物可影响激素的生物利用度 前炎症因子参与激素抵抗 促炎症介质IL4 IL6 TNF 等 可抑制GR 与GC的结合 促进GR 表达升高 导致GR结合能力降低 NF B AP 1和GC相互竞争转录共激活因子CBP p300 结果造成相互抑制对方的转录活性 引起激素抵抗NF B抑制剂可以上调GR表达 增进激素敏感性 OakleyRH JBiolChem 1999Sep24 274 39 27857 66 足细胞相关基因及编码蛋白突变 足细胞及其裂隙隔膜 slitdiaphragmsSD 是维持正常滤过屏障的关健编码足细胞 SD相关蛋白的基因发生突变 包括裂隙隔膜相关分子 足细胞转录因子 细胞的细胞骨架相关分子 粘附及细胞外基质分子 基底膜相关蛋白 与代谢和线粒体功能及免疫调节相关的蛋白等上述基因足突可引起结构异常和功能 导致大量蛋白尿且对激素治疗无效的RNS已发现近20多种编码基因突变 HildebrandtF1 HeeringaSF KidneyInt 2009 75 7 669 71 Bierzynskaetal FrontiersinEndocrinology20 15 5 226 足细胞相关基因及编码蛋白 GenesassociatedwithNS Bierzynskaetal FrontierinEndocrinology 2015 1 MenonMC etal IntJNephrol 2012 2012 749010 GrahammerF NatRevNephrol 2013 9 587 98 Fogo AB Nat Rev Nephrol 11 7 87 2015 FSGS是成人RNS最主要的病理类型 且大部分对激素治疗不敏感 与足细胞相关蛋白突变相关 亟需深入研究基因变异 足细胞相关蛋白蛋白基因变异是部分成人RNS的根本原因 由于该类基因突变不仅对激素治疗无效 也会对环磷酰胺 环孢素A等免疫抑制剂治疗不敏感 因此 对此类患者进行基因检测可避免不必要的治疗并帮助判断预后临床期待快速高通量 大规模 耗时短 花费低的基因检测方法 有助于提高对RNS的认识 及时处理NS的各类合并症 急性肾损伤 AKI 高度水肿严重低蛋白血症感染血栓栓塞 肾病综合征并急性肾损伤 AKI 总发生率约4 1 微小病变 25 和重度系膜增生 9 易出现AKI 多见于年龄大 45岁 重症NS 持续中等度以上高血压AKI发生与严重低蛋白血症 血容量相对不足 肾间质水肿 蛋白管型阻塞 严重感染 过度利尿剂 使用ACEI和 或NSAID等有关肾穿刺病理多见肾脏微血栓形成 常无典型的ATN改变 NS合并AKI防治事项 及时有效地改善循环血容量 积极抗凝 纠正低蛋白血症必须在有效扩容前提下使用袢利尿剂 不影响肾小球滤过率 慎重使用渗透性利尿 低分子右旋糖酐可一过性提高血浆胶体渗透压 回吸组织中水分低右250ml 用袢利尿剂60mg 静滴 可增强利尿效果一般不超过每周2次少尿患者慎用对症处理 少尿性AKI可行血液净化治疗 慎用易致AKI药物 肾病综合征不推荐首选ACEI 可降低肾小球滤过率 特别是血容量不足 应用利尿剂和NSAID时 NSAID 收缩入球小动脉 降低肾小球内压NS大量蛋白尿时 联合应用ACEI 利尿剂和 或NSAID可引起肾前性氮质血症 导致对激素治疗不敏感 控制感染 感染是产生激素依赖的主要原因肺部不典型炎症 肺结核 支原体 易忽视的感染 如痤疮 皮肤感染隐匿性感染 如口腔 牙龈 肛周等慢性感染灶积极控制感染 1 及时发现和控制肺部感染2 皮肤感染以局部治疗为主 碘酒和酒精3 牙龈 肛周脓肿等 及时切开引流4 特发性腹膜炎 压痛 反跳痛 腹水WBC 高度水肿处理 纠正低蛋白血症 抗凝治疗注意改善有效循环血容量适度利尿 有效扩容前提下使用袢利尿剂 不影响肾小球滤过率 高度水肿 尿少时 可酌情渗透性利尿 低分子右旋糖酐可提高血浆胶体渗透压 回吸组织中水分低右250ml 用袢利尿剂60mg 静滴 可增强利尿效果一般不超过每周2次少尿患者慎用如效果不佳 可采用血液透析超滤 纠正低蛋白血症 NS时大量白蛋白 免疫球蛋白 及蛋白结合物质如甲状腺激素 生长激素等激素类 从尿液丢失Alb 20g L 易致高度水肿 严重脂代谢紊乱 抵抗力差 容易发生感染 且使感染不易康复应适度纠正低蛋白血症 输注人血白蛋白 输注白蛋白或血浆制品应注意 只用于顽固性水肿 利尿措施无效时要适度 输入的白蛋白多于24 48小时内由尿中排出慎用于有心脏病 心力衰竭者血液制品潜在传染风险 血栓栓塞 NS容易发生血栓 栓塞并发症 以肾静脉血栓最为常见 发生率约10 50 但大部分临床并无症状原因 NS时有效血容量减少致血液浓缩高脂血症大量抗凝血因子丢失 机体凝血 抗凝和纤溶系统失衡利尿剂和糖皮质激素等加重高凝状态 预防性抗凝治疗 预防性抗凝 血浆白蛋白浓度低于20g L时 应开始预防性抗凝治疗治疗首选肝素 可给予低分子肝素5000U 每12小时 次 或华法林或其它香豆素类 维持凝血时间于正常一倍抗血小板凝集药 如双嘧达莫300 400mg d 分3 4次服 或阿司匹林 00mg d口服 强调规范激素治疗 治疗方式常规治疗 泼尼松 甲泼尼龙冲击治疗 甲基强的松龙应用原则初始剂量足 减撤药物慢 维持用药久若初始治疗剂量小 疗程不足 过早 过快减药 易引起反跳 激素应用注意 起始足量 1mg kg d口服8 12周 一般40 60mg d慢减 足量治疗后每2周左右减10 20mg d后更慢 注意随访尿蛋白 撤药不宜过快 长期 以最小有效剂量 10mg d 维持半年左右更改途径 严重水肿时糖皮质激素片剂不能有效吸收静脉制剂 MP 40mg d肝功能异常 甲泼尼龙或强的松龙 不同病理类型对激素治疗反应不同 微小病变 MCNS 儿童约75 完全缓解 50 于2周内 10 为RNS 其中50 ESRD 成人约25 于12 16周完全缓解 10 为RNS局灶节段性肾小球硬化 FSGS 对GC反应较差 单纯规范GC治疗成人FSGS 45 完全缓解 10 部分缓解 45 无反应高危进展的膜性肾病 MN 大剂量激素既不能使NS缓解也不能保护肾功能 因而不主张单独使用 出现药物代谢异常的处理 停用干扰药物而非激素加量 否则难以达到有效药物浓度当联合应用癫痫药物时 MP 强的松 龙 或改变给药方式 分次服药或选用长效制剂 临床特点全身高度水肿 Ccr5g 24hr 血清白蛋白 20g L 高脂血症 正常值的2倍以上 其它 如高血压 左心衰等 重症肾病综合征 微小病变 MCNS 首始治疗 60mg m2 最大量80mg d 4 6W 然后40mg m2 4 6w复发病人 60mg m2 最大量80mg d 直至尿蛋白转阴 然后40mg m2 1月经常复发 联合使用8周烃化物 长疗程 小剂量激素可减少NS复发激素抵抗 CsA可能有效 可恢复对激素的反应性 WaldmanM etal ClinJAmSocNephrol 2007 2 3 445 453 部分FSGS者因肾活检时未检测到病变部位可被误诊为MCD 对重症NS的治疗建议 MCNS治疗指南 成人频复发 激素依赖MCNS 建议口服CTX 2 2 5mg kg 1 d 1 共8周 2C 使用CTX后仍复发和希望保持生育能力的患者 建议使用钙调节磷酸酶抑制剂 CNI CsA3 5mg kg d或他克莫司0 05 0 15mg kg d 2C 不能耐受GC CTX CNI的MCNS 建议使用MMF500 1000mg 次 每日2次 2D 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 激素应用时间足够长建议足量激素 强的松1mg kg d 治疗持续4 6个月以上才可判断是否有效 中位缓解率在4个月未缓解者其肾功能常下降30 63 较快进展至ESRD激素抵抗或依赖者可选用环孢素 CsA谷浓度150 225ug L可有效 能显著提高临床缓解率停药后易复发 要保持缓解需长期治疗 病理类型中顶端型对激素治疗反应较好 预后最好 塌陷型临床表现重 疗效差 预后最差 频复复发FSGS 参照复发MCNS的处理方案 2D 激素抵抗型FSGS 推荐给予CsA3 5mg kg 1 d 1或 至少4 6个月 如果部分缓解或完全缓解建议继续CsA治疗至少12个月 随后缓慢减量 2D 对于不能耐受CsA的患者 以高剂量的地塞米松联合MMF治疗 2C FSGS治疗指南 膜性肾病 约10 20 的病人出现重症NS24尿蛋白320umol L 或eGFR 30ml min 不应接受上述治疗 重在延缓CKD进展 MN治疗指南 对于以烷化剂及激素为基础的初始治疗无效者 建议给予一种CNI 2C 对于以CNI为基础的初始治疗无效者 建议给予烷化剂及激素 2C 复发的治疗建议 采用原先达到缓解的治疗方案治疗 2D 如果采用6个月的GC 烷化剂方案作为初始治疗者 建议重复此方案一次治疗复发 部分难治性MN 可尝试多靶点治疗方案 IgA肾病 IgAN 表现为RNS的IgA肾病 病理改变中肾小球指数和新月体比较严重指南未阐述难治性IgAN的治疗方案不推荐激素联合CTX或硫唑嘌呤治疗IgAN 除非为新月体IgA伴肾功能快速下降者 2D 对于GFR 30ml min者 除非为新月体IgA肾病伴肾功能快速下降者 不建议使用免疫抑制剂 2C 不建议使用MMF治疗IgAN 2C 膜增生性肾小球肾炎 MPGN 大部分患者表现为激素抵抗 10年内约50 发展为ESRD指南中未阐述激素抵抗型MPGN的治疗方案现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案 也无应用CTX CsA等的相关循证医学证据 低蛋白饮食 蛋白质摄入 按0 8 1 0g kg d 的优质蛋白 富含必需氨基酸的动物蛋白 饮食 热量摄入 不应少于126 147kJ 30 35kcal Kg体重 钠盐摄入 低盐 3g d 低脂饮食 少进饱和脂肪酸 动物油脂 多吃多聚不饱和脂肪酸 如植物油 鱼油 可溶性纤维 如燕麦 米糠及豆类 以减轻高脂血症 中医对难治性肾病综合征